M. Savarese, L. Maggi, A. Vihola et al. 

Предпосылки. Мутации в гене титина (TTN) вызывают широкий спектр генетических заболеваний. Интерпретация многочисленных редких вариантов, выявленных в TTN, является трудной задачей, учитывая его большой размер.

Цель исследования. Идентификация генетических вариантов титина в когорте пациентов с мышечными расстройствами.

Дизайн, установка и участники исследования. В этой серии случаев были выявлены у 9 пациентов с титинопатией и 4 других пациента с возможными болезнь-модифицирующими вариантами в TTN. мутации титина были обнаружены путем целенаправленного переупорядочивания, выполненного на ДНК 504 пациентов с мышечной дистрофией, врожденной миопатией или с другими скелетно-мышечными расстройствами. Пациенты были включены в исследование 10 клинических центрах с февраля 2012 года по январь 2013 г. Всем пациентам не был выставлен диагноз после прохождения обширного исследования, включая Sanger секвенирование генов кандидатов. Анализ данных был проведен в период с сентября 2013 года по январь 2017.

Основные результаты и меры их оценки. Выявление новых мутаций в гене TTN и у новых пациентов с титинопатией. Авторы провели оценку предполагаемых причинных вариантов в гене TTN, сочетающих в себе генетические, клинические и данные визуализации с матричной РНК и / или белковые исследования.

Результаты. Из 9 новых больных с титинопатией 5 (55,5%) были мужчинами и средний (SD) возраст начала был 25 (15,8) лет (диапазон, 0-46 лет). Из 4 других пациентов (3 мужчин и 1 женщина) с возможными болезнь-модифицирующими вариантами TTN, у 2 (50%) была врожденная миопатия, а у 2 (50%) – имели медленно прогрессирующая дистальная миопатия с началом во втором десятилетии. О большинство выявленных мутаций ранее не сообщалось. Тем не менее, все варианты, даже уже описанные мутации, требуют тщательной клинической и молекулярной оценки пробандов и родственников. Гетерозиготных вариантов или уникальных миссенс-изменений не достаточно, чтобы поставить диагноз титинопатии.

Выводы и актуальность. Интерпретация TTN вариантов часто требует дальнейшего анализа, в том числе комплексной оценки клинического фенотипа (глубокое фенотипирование). Авторы предлагают конкретный рабочий процесс для клинической интерпретации генетических находок титина.

JAMA Neurology, pub. Online, февраль 2018.

L. Evered; B. Silbert; D.A. Scott et al.

Предпосылки. Предполагается, что анестезия и хирургическое вмешательство оказывают полностью обратимое действие на центральную нервную систему и безвредны для нервных клеток. Доказательства того, что могут иметь место неврологические последствия будут оспаривать это убеждение, и тем самым приведут к необходимости пересмотра теорий механизма действия анестетиков или реакции центральной нервной системы на хирургическое вмешательство.

Цель исследования. Измерить 2 биомаркера неврологического повреждения (легкий нейрофиламент и тау) в плазме в серии синхронизированных образцах до и после анестезии и операции.

Дизайн, установки и участники исследования. В два связанных наблюдательных исследования (CAPACITY и ARCADIAN) набирали пациентов 60 лет и старше, которые подвергались общей анестезии для операций, выполняемых в условиях третичной больницы. Пробы крови брали непосредственно после того, как была проведена анестезия, а затем последовательно на 30-й минуте, 6-часовом, 24-часовом и 48-часовом интервале. Отбор проходил с января 2014 года по сентябрь 2015 года. Анализ данных проходил с октября 2016 года по февраль 2017 года.

Результаты. В исследование были включены в общей сложности 30 пациентов (13 из исследования CAPACITY и 17 из исследования ARCADIAN). Средний (SD), возраст составил 69,1 (7,0) лет, и 18 участников (59%) в группе были женщинами; 22 (73%) подвергались артропластике сустава. Среднее значение легкого нейрофиламента увеличивалось при каждом измерении от комбинированного базового среднего значения (SD) 22,3 (20,4) пг/мл до максимального объединенного среднего (SD) уровня 35,1 (28,7) пг/мл, максимальное увеличение было на 67% (95% доверительный интервал [ДИ], 45% - 89%; р <0,001) через 48 часов после операции. Уровень тау значительно возрос по сравнению с исходным при каждом измерении, от комбинированного базового среднего значения (SD) 3,1 (1,3) пг/мл до максимального объединенного среднего (SD) уровня 10,8 (9,5) пг/мл, пиковое увеличение 257% (95% ДИ, 154% - 361%, р <0,001) через 6 часов после операции. Через 6 часов средний уровень стал возвращаться к исходному уровню, но оставался повышенными по прошествии 48 часов.

Выводы и актуальность. Легкий нейрофиламент является специфическим маркером аксональной травмы и указывает на повреждение нейронов в ряде заболеваний. Тау-белки являются неотъемлемой составной частью целостности аксонов и его повышение указывает на повреждение нейронов. Увеличение как нейрофиламента, так и так более чем через 48 часов после операции предполагают, что наркоз и операция могут быть связаны с повреждением нейронов в краткосрочной перспективе. Дальнейшие исследования должны будут изучить какую-либо связь с клиническими результатами. Эти предварительные выводы ставят под сомнение сложившееся предположение, что анестезия и хирургическое вмешательство являются безобидными, транзиторными и без вредных последствий для центральной нервной системы.

JAMA Neurology, pub. Online

A. Rosenbohm, G. Nagel, R.S. Peter et al.

Предпосылки. Знание о метаболическом состояним пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) может обеспечить разработку терапевтического подхода.

Цель исследования. Изучить связь между началом и прогнозом БАС с уровнем концентрации сывороточного ретинол-связывающего белка 4 (RBP4) в качестве биомаркера резистентности к инсулину и метаболизма витамина А.

Дизайн, установка и участники исследования. Исследование типа случай-контроль факторов риска БАС; а также когортное исследование прогностических факторов БАС. В период с 1 октября 2010 года по 30 июня 2014 года на основе реестра БАС Swabia на юге Германии было проведено популяционное исследование случай-контроль с использованием случайной рандомизации с целевой выборкой в 8,4 миллиона человек. Частота ответов составила 64,8% среди случаев БАС и 18,7% среди лиц контрольной группы. Анализ проводился в период с апреля 2016 года по май 2017 года.

Основные результаты и меры их оценки. В образцах сыворотки измерялась концентрация  RBP4. Информацию о ковариатах оценивали по стандартизированной анкете на основе опроса. Основные результаты и меры были скорректированными коэффициентами шансов для риска БАС, связанные с концентрацией RBP4 в сыворотке, а также время до смерти, связанное с концентрацией RBP4 при скрининге только в случаях БАС. Для расчета коэффициентов многовариантных коэффициентов риска БАС применялась Условная логистическая регрессия. Модели выживаемости использовались только для оценки их прогностической ценности.

Результаты. Данные 289 пациентов с БАС (средний возраст [SD], 65,7 [10,5] лет, 172 [59,5%] мужчины) и 504 лиц контрольной группы (средний [SD] возраст, 66,3 [9,8] лет, 299 [59,3%] мужчин) были включены в исследование случай-контроль. По сравнению с контролем, случаи БАС характеризовались более низким индексом массы тела, меньшим уровнем образования, курением, легкой интенсивностью профессиональной деятельности и самоотчетом о диабете. Средняя концентрация RBP4 в сыворотке была ниже в случаях с БАС, по сравнению с контрольной группой (54,0 против 59,5 мг/л). В многопараметрической модели увеличение концентрации RBP4 было связано с уменьшением отношения шансов для БАС (соотношение верхних и нижних квартилей, 0,36; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,22-0,59; р для тренда < 0,001), которое сохранялось после дальнейшей коррекции с учетом функции почек, а также уровня лептина и адипонектина. Среди 279 случаев БАС при медианном наблюдении 14,5 месяцев 104 умерли (средний возраст [SD], 68,9 [10,3] лет, 56 [53,9%] мужчин). В этой когорте БАС была обнаружена обратная связь между концентрацией RBP4 в сыворотке в качестве непрерывной меры и выживаемости.

Выводы и релевантность. RBP4 была обратно связана с риском и прогнозом БАС, предполагая механизм задействования метаболизм витамина А или нарушенной передачи сигналов инсулина. Дальнейшие исследования, включая перспективный дизайн и другие биологические маркеры, необходимы для выяснения роли резистентности к инсулину в патогенезе БАС.

JAMA Neurology, pub. Online, февраль 2018.

В связи с письмом ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России от 22.02.2018 № 2021725 Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств сообщает о необходимости внесения изменений в инструкции по применению зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества ницерголин, в лекарственной форме лиофизат для приготовления раствора для инъекций, согласно актуальной информации об опыте их клинического применения.

В ходе подготовки требований к безопасности, эффективности лекарственных средств, основанных на современной научно обоснованной информации об опыте клинического применения лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества ницерголин, в лекарственной форме лиофизат для приготовления раствора для инъекций, была выявлена необходимость дополнения инструкций по применению лекарственных препаратов следующими сведениями.

Согласно актуальной научной информации об опыте применения препаратов, содержащих в качестве действующего вещества ницерголин, рекомендуется:

1. Раздел «Показания к применению представить в следующей редакции: «Умеренные когнитивные нарушения у пожилых людей с сосудистой патологией, в том числе при деменции».

2. В разделы «Побочное действие» и «Меры предосторожности» внести информацию о риске развития фиброза.

3. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания» унифицировать с разделом «Показания к применению».

http://grls.rosminzdrav.ru, Pub. Online, февраль 2018

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, доводит до сведения субъектов обращения лекарственных средств письмо представительства АО «Санофи-Авентис групп» о новых данных по безопасности лекарственных препаратов Депакин, Депакин Хроносфера (МНН; Вальпроевая кислота).

Представительство АО «Санофи-Авентис труп» информирует о получении новых данных по безопасности применения лекарственных препаратов, содержащих вальпроевую кислоту (Депакин®Хроносфера, гранулы с пролонгированным высвобождением, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг (РУ № ЛСР- 005197/08 от 03.07.2008); Депакин®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 400 мг (РУ № ЛП-001530 от 24.02.2012); Депакин®, сироп, 57,64 мг/мл (РУ № П N012595/01 от 07.09.2007)).

Раздел «С осторожностью»:

- одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами.

Раздел «Побочное действие»:

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: непроизвольное мочеиспускание;

Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»:

Эстроген-содержащие препараты

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген- прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов.

В связи с появлением вышеуказанных данных, компания готовится включить обновленную информацию в инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.

http://www.roszdravnadzor.ru/news, Pub. Online, февраль 2018

25 января 2018 года Комитет по оценке лекарственных средств для использования человеком (CHMP) принял положительное заключение, рекомендующее изменить условия разрешения на продажу лекарственного продукта Hizentra. Владельцем разрешения на продажу является CSL Behring GmbH.

CHMP принял новое указание следующим образом: 

«Иммуномодулирующая терапия у взрослых, детей и подростков (0-18 лет):

• Hizentra указывается для лечения пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией в качестве поддерживающей терапии после стабилизации с применением IV Ig».

Полная информация для препарата  будет выглядеть следующим образом:

«Заместительная терапия у взрослых, детей и подростков (0-18 лет):

• Синдромы первичного иммунодефицита с нарушением выработки антител.

• Гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие бактериальные инфекции у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией, у которых профилактическое использование антибактериальной терапии оказалось неэффективным или противопоказаны.

• Гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие инфекции у пациентов с множественной миеломой.

• Гипогаммаглобулинемия у пациентов с пред- и посталгогеновой трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток.

Иммуномодулирующая терапия у взрослых, детей и подростков (0-18 лет):

Hizentra указывается для лечения пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией в качестве поддерживающей терапии после стабилизации с применением IV Ig».

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002127/smops/Positive/human_smop_001245.jsp&mid=WC0b01ac058001d127, Pub. Online, февраль 2018

Сообщается о дефекте пластиковых шприцев препарата Buccolam.

Buccolam - это лекарство от эпилепсии для детей, доступное в виде предварительно заполненных шприцев для орального применения, используемое для остановки длительных внезапных судорожных припадков у детей и подростков с эпилепсией. Buccolam содержит активное вещество мидазолам и доступен в виде предварительно заполненных шприцев, содержащих 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг или 10 мг мидазолама.

Родители или опекуны, дающие Buccolam детям, должны вынуть шприц из упаковки, снять красный колпачок и влить лекарство ребенку в рот во время эпилептического припадка.

Сообщалось о нескольких случаях, когда красный колпачок полностью не отрывался и на шприце оставался полупрозрачный наконечник, препятствующий выходу препарата из шприца, что в некоторых случаях приводило к заглатыванию наконечника ребенком или асфиксии.

Чтобы удостовериться, что препарата дается правильно и безопасно, EMA (Европейское агентство лекарственных средств ) советует родителям и опекунам тщательно проверять шприц перед тем, как дать Buccolam, и удалить прозрачный наконечник, если он все еще находится на шприце после того, как красный колпачок был снят.

Компания, которая продает Buccolam, работает над решением этой проблемы для новых шприцев. Тем не менее, шприцы, уже имеющиеся на рынке в Европейском союзе, и, возможно, уже выданные пациентам, должны быть тщательно проверены перед использованием.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/01/news_detail_002884.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1, Pub. Online, февраль 2018

А. В. Голенков, Ф. В. Орлов, С. П. Сапожников, В. А. Козлов

Цель исследования. Изучение связи нарушений сна (НС) с головной болью (ГБ) в репрезентативной выборке населения. 

Материал и методы. Опрошены 1115 жителей Чувашии (491 мужчина и 624 женщины) в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 38,7±13,9 года), в том числе 690 горожан и 425 жителей сельской местности. Использовали апробированную ранее анкету по исследованию ГБ, а также вопросы, направленные на выявление НС. 

Результаты. НС и ГБ отметили 718 (64,4%) респондентов — основная группа, ГБ без НС — 366 (23,8%) — группа сравнения, НС без ГБ — 16 (1,4%); НС и ГБ отсутствовали у 15 (1,3%) опрошенных. Основная группа достоверно отличалась от остальных более старшим возрастом респондентов, большим числом женщин и сельских жителей, наличием сопутствующих болезней. У респондентов с НС возникала частая и хроническая ГБ, которая имела сочетанный (полиморфный) характер, была более выраженной, локализовалась в нескольких областях головы, но по времени длилась меньше. Среди них было больше короткоспящих (менее 5 ч ночного сна) и принимающих снотворные препараты. ГБ без НС в основном имела колющий характер; респонденты чаще спали днем, отличались более высоким уровнем образования и более редкой встречаемостью случаев повышенного артериального давления. 

Заключение. НС связаны с частотой, выраженностью и локализацией ГБ. На развитие НС у респондентов с ГБ влияют наличие сопутствующих болезней, возраст, пол и место жительства. НС утяжеляют течение ГБ.

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова

В. М. Черток, А. Е. Коцюба, М. С. Старцева

Цель исследования. Получение сведений о пространственных взаимоотношениях между катехоламин- (ТН-позитивные) и нитроксидергическими (nNOS-позитивные) нейронами в вазомоторных ядрах продолговатого мозга крыс в различные периоды формирования реноваскулярной гипертензии (РВГ). 

Материал и методы. Исследование проведено на 45 самцах крыс линии Вистар с вызванной РВГ. С помощью иммуногистохимических методов выявляли TH и nNOS в нейронах ядра солитарного тракта, ретикулярных мелко- и гигантоклеточных ядрах. 

Результаты. Установлено, что наиболее ранние и глубокие изменения интенсивности реакции и количества nNOS-позитивных нейронов происходят в ядре солитарного тракта. Значимые преобразования количественных параметров среди TH-позитивных нейронов при РВГ обнаружены только в ретикулярном гигантоклеточном ядре, но проявляются позднее и выражены меньше, чем среди nNOS-позитивных клеток. Это приводит к изменениям пространственных отношений между двумя типами нейронов и ремоделированию бульбарного отдела сердечно-сосудистого центра.

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2018. – т. 118. - №1. – С. 61-66.

А. С. Кудрявцева, А. В. Амелин

Цель исследования. Изучение параметров вестибулярных миогенных вызванных потенциалов у пациентов с различными типами головокружения. 

Материал и методы. Обследовали 77 пациентов, 35 мужчин и 42 женщины, в возрасте 43,7±12,5 года с вестибулярным головокружением и постуральной неустойчивостью. С помощью метода поверхностной электромиографии регистрировали активность грудиноключично-сосцевидной мышцы, возникавшую в ответ на звуковую стимуляцию ипсилатерального уха. 

Результаты и обсуждение. У пациентов с признаками поражения центрального отдела вестибулярного анализатора выявлялась тенденция к увеличению по сравнению с контролем латентного периода N2, а также достоверное снижение амплитуды комплекса P1—N2 с двух сторон (p<0,005) без значимых изменений коэффициента асимметрии. У больных с признаками поражения периферического отдела вестибулярного анализатора было выявлено значимое увеличение латентного периода Р1 по сравнению со здоровыми (p<0,005). Кроме того, обнаружено статистически значимое (р=0,0007) увеличение коэффициента асимметрии латентного периода Р1. У пациентов с постуральной неустойчивостью достоверных различий латентности P1 и N2 по сравнению с контролем выявлено не было. Заключение. Результаты исследования показали, что у пациентов с головокружением как периферического, так и центрального генеза нарушено формирование вестибулоспинального рефлекса на разных уровнях вестибулярного анализатора.

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2018. – т. 118. - №1. – С. 13-17.