S.M. Landau, A. Horng, A. Fero et al. 

Цель исследования: провести проспективное когортное исследование с целью изучения клинические характеристики и биомаркеры пациентов с амилоид-негативной болезнью Альцгеймера (БА) и умеренными когнитивными нарушениями (УКН).

Методы. впервые проведено изучение надежности использования florbetapir-ПЭТ (визуализация депозитов β-амилоида в головном мозге взрослых пациентов с когнитивными нарушениями, которым поставлен предположительный диагноз БА) у пациентов с БА и с УКН с использованием в качестве сравнения амилоида Aβ1-42 в цереброспинальной жидкости (CSF-Aβ1-42). Затем сравнили florbetapir-негативные (florbetapir-) с florbetapir-позитивными (florbetapir+) данными в отношении нескольких БА-специфических биомаркеров в начале и в течение исследования, а также в отношении демографических и клинических данных. 

Результаты. Florbetapir и CSF-Aβ1–42 +/− статус был подтвержден у 98% пациентов с БА (у 89% отмечались УКН), что свидетельствует о том, что большинство florbetapir-визуализаций было достоверным подтверждением наличия амилоида. Florbetapir- БА (n = 27/177; 15%) и УКН (n = 74/217, 34%) чаще ассоциировались с APOE4-негативностью (УКН 83%, БА 96%), чем florbetapir+ результаты (УКН 30%, БА 24%). У Florbetapir- пациентов также отмечался менее выраженный БА-специфический гипометаболизм, снижение р-тау и t-тау белка в ликворе, а также большая вероятность сохранения когнитивных функций в течение исследования и использования антидепрессантов. Только при УКН по сравнению с florbetapir+ у florbetapir- участников отмечалось меньшая атрофия гиппокампа, гипометаболизм, а также были выявлены более низкие результаты функциональной активности при ответе на опросники.

Выводы. В целом, проблемы анализа изображений не были основным объяснением амилоид-негативности. Пациенты с florbetapir- БА и когнитивными нарушениями имеют различные клинические характеристики и биомаркеры, что отличается от таковых с florbetapir+ результатами. Предположительно, эти различия возможны ввиду того, что 1 или более не-БА этиологических факторов (которые могут включать сосудистые заболевания и депрессию) считаются как БА-подобный фенотип. 

Neurology, Published online, Февраль 2016

W. Gomm, K. Holt, F.Thomé et al. 

Предпосылки. Препараты, которые влияют на риск развития деменции у пожилых могут быть использованы для предупреждения деменции. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко используются для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Однако у этих препаратов было продемонстрировано потенциальное влияние на когнитивные функции.

Цель исследования: изучить связь между использованием ИПП и риском развития деменции у лиц пожилого и старческого возрастов.

Дизайн, установки и участники исследования. Было проведено проспективного когортное исследование с использованием данных наблюдений в период с 2004 по 2011 года, полученных из крупнейшего немецкого исследования Allgemeine Ortskrankenkassen. Данные о стационарных и амбулаторных диагнозах и лекарственных назначениях были доступны ежеквартально. Анализ данных проводился с август по ноябрь 2015 года. Из ИПП назначались омепразол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол или рабепразол.

Основные результаты и методы их оценки. Основным результатом был диагноз деменции, кодируемой международной классификацией болезней десятого пересмотра. Связь между использованием ИПП и деменцией определяли с помощью временной регрессией Кокса. Модель была скорректирована с учетом возможных факторов, таких как возраст, пол, сопутствующая патология и полипрагмазия. 

Результаты. В общей сложности были проанализированы данные 73 679 участников 75 лет и старше без деменции в начале исследования. У пациентов, регулярно принимавших ИПП (n=2950; средний (SD) возраст 83,8 (5,4) лет; 77,9% - женщины), отмечался достоверный повышенный риск развития деменции по сравнению с теми, кто не принимал ИПП (n=70 729; средний (SD) возраст, 83,0 (5,6)] лет; 73,6% женщин) (относительный риск 1,44; 95% доверительный интервал 1,36-1,52; р <0,001).

Выводы. Прекращением приема ИПП может предотвратить развитие деменции. Результаты исследования подтверждаются недавним фармакоэпидемиологическим анализом на мышах, в котором было обнаружено увеличение уровня β-амилоида в головном мозге мышей при использовании ИПП.

JAMA Neurology, Published online, Февраль 2016

M. Sillanpää, M. Gissler, D.Schmidt

Предпосылки. Превентивные мероприятия в отношении эпилепсии являются важной проблемой общественного здравоохранения и представляет собой насущную неудовлетворенную потребность. До сих пор остается неясным, был ли достигнут прогресс в этой области. 

Цель исследования: определить был ли достигнут прогресс в предупреждении эпилепсии в Финляндии за последние 40 лет.

Дизайн, установки и участники исследования. Основываясь на долгосрочном национальном исследовании 5,04 миллионов финн, авторы отбирали лиц, впервые поступивших в стационар с диагнозов «эпилепсия» в период с 1073 по 2013 года. У пациентов определялись 2 и более неспровоцированных припадка. Исследование было завершено 29 июля 2015 года. 

Основные результаты. В Финляндии пациенты с эпилепсией в момент постановки диагноза обычно были госпитализированы, тем самым подтверждалась заболеваемость эпилепсией. 

Результаты. Из 5,04 миллионов у 100 792 лиц была диагностирована эпилепсия. Из них, у 46 995 (47%) отмечалась фокальная эпилепсия. Средний возраст участников исследования составил 45 лет для мужчин (межквартильный интервал 24-65 лет) и 46 лет для женщин (межквартильный интервал 23-71 лет). Авторы не обнаружили никакой разницы в заболеваемости эпилепсией в различный промежуток времени у лиц младше 65 лет (60 на 100 000 в 1973 и 64 на 100 000 в 2013). Однако, у лиц старше 65 лет было отмечено значительное увеличение заболеваемости (с 57 на 100 000 до 217 на 100 000).

Выводы. Авторами не было обнаружено достижения прогресса в предотвращении новых эпизодов эпилепсии у лиц моложе 65 лет за последние 40 лет. Более того, было выявлено практически 5-кратное увеличением заболеваемости в пожилой возрастной группе. 

JAMA Neurology, Published online, Февраль 2016

A. Chiò, M. Brunetti, M. Barberis et al. 

Предпосылки. Боковой амиотрофический склероз (БАС) – это гетерогенное заболевание с широким спектром вовлечения когнитивных функций. Механизмы этой гетерогенности по-прежнему широко не изучены, но генетические вариации могут объяснить эту изменчивость. 

Цель исследования: оценить влияние аполипопротеина Е (АРОЕ) и C9ORF72 генотипов на когнитивные нарушения у итальянских пациентов с БАС.

Дизайн, установки и участники исследования. Все 504 участника исследования подходили под критерии включения. Диагноз БАС был установлен в период с 1 января 2009 по 31 декабря 2013. Контрольную группу составили 223 участника, соответствующие основной группе по полу и возрасту. Анализ данных проводился с 1 июня по 31 декабря 2014 года. 

Основные результаты и методы их оценки. Оценивалось наличие АРОЕ и C9ORF72 генотипов. Пациенты были разделены на следующие группы: БАС с нормальными когнитивными функциями, БАС с лобно-теменной деменцией (ЛТД), БАС и нарушением исполнительной и неисполнительной функций и БАС с поведенческими отклонениями. 

Результаты. Из 504 пациентов с БАС 357 (70,8%) были включены в исследование. Из них 154 были лица женского пола, 203 – мужского; средний возраст (SD) на момент установления диагноза составил 64,8 (10,2) года; 37 из них были носителями C9ORF72 повторов. Оценка когнитивных функций показала, что у 184 пациентов (51,5%) был ЬАС с нормальными когнитивными функциями, у 51 (14,3%) отмечалась ЛТД, у 103 (28,9%) – нарушения исполнительной или неисполнительной функций, а у 19 (5,3%) – поведенческие нарушения. Распределение АРОЕ гаплотипов статистически не отличалось между группой контроля и пациентов или между различными группами пациентов.  Согласно многовариантной логистической регрессии, наличие C9ORF72 расширенных повторов было самым сильным фактором, определяющим ЛТД (отношение шансов [ОШ] 13,08; 95% доверительный интервал [ДИ] 4,75-36,02; р <0,001). Однако, наличие APOE ε2 аллели значительно повышало риск развития ЛТД (ОШ 2,61; 95% ДИ 1,14-6,10; р = 0,03). Наличие APOE ε4 аллели ни как оказывало влияние. 

Выводы. C9ORF72 повторы играют основную роль в повышении риска когнитивных нарушений у пациентов с БАС; APOE ε2 аллель, в меньшей степени, также повышает риск ЛТД. Результаты исследования подчеркивают необходимость учета генетического фона пациентов с БАС при анализе предполагаемого влияния генетических модификаторов.

JAMA Neurology, Published online, Февраль 2016

T.P. Ng, L. Feng, M.Z. Nyunt et al.

Предпосылки. До настоящего момента не установлена связь метаболического синдрома (МС) и некоторыми сердечно-сосудистыми факторами риска с риском развития умеренных когнитивных нарушений (УКН) и прогрессированием до деменции. 

Цель исследования: установить связь между МС и некоторыми сердечно-сосудистыми факторами риска с частотой УКН и их прогрессированием до деменции.

Дизайн, установки и участники исследования. В период с 1 сентября 2003 года по 31 декабря 2009 года в населенных пунктах 5 районов юго-востока Сингапура проведено проспективное продольное исследование. Выборка составлялась из 1519 лис 55 лет и старше с нормальными когнитивными функциями. 

Основным результатом и показателем была частота УКН и их прогрессирования до деменции.

Результаты. Когорта исследования включала 1519 участников. Средний (SD) возраст составил 64,9 (6,8) лет, 64,8% (n=984) были лица женского пола. Основными причинами, связанными с повышением частоты УКН были МС (отношение шансов [ОШ] 1,46; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02-2,09), центральное ожирение (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,01-1,98), сахарный диабет (ОШ 2,84; 95% ДИ 1,92-4,19), дислипидемия (ОШ, 1,48; 95% ДИ 1,01-2,15) и 3 или более сердечно-сосудистых фактора риска (ОШ 1,58; 95% ДИ, 1,13-2,33).

Выводы. МС был ассоциирован с повышением частоты УКН и прогрессированием до деменции. Выявление субъектов с сахарным диабетом или МС с или без УКН является перспективным превентивным мероприятием с целью снижения частоты деменции. 

JAMA Neurology, Published online, Февраль 2016

K.L. Munger, J. Åivo, K. Hongell et al. 

Предпосылки. Витамин D ассоциирован со снижением риска развития рассеянного склероза (РС) в зрелом возрасте. Однако, некоторые, но не все, предыдущие исследования продемонстрировали, что внутриутробное воздействие витамина d может служить фактором риска РС в более позднем возрасте. 

Цель исследования: определить является ли уровень 25-гидроксивитамин D (25-hydroxyvitamin D –  25[OH]D) в ранние сроки беременности фактором риска развития РС у потомства. 

Дизайн, установки и участники исследования. Проспективное исследование типа случай-контроль в когорте финских женщин было проведено в мае 2011 года. Было обнаружено 193 пациента с диагнозом РС, установленным до 31 декабря 2009 года, чьи матери были включены в когорту и имели доступный результат анализа сыворотки крови во время беременности больным ребенком. Было подобрано 176 случая РС и 326 случаев контроля с датой рождения в Финляндии, датой забора материнской сыворотки, датой рождения матери, а также датой рождения ребенка. 

Основные результаты и меры оценки. Уровень 25(OH)D материнской сыворотки оценивали с использованием хемилюминесцентного анализа. Основным результатом считался риск РС среди потомства и связь с уровнем 25(OH)D в материнской сыворотке. Для оценки относительных рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ) использовалась условная логистическая регрессия с дальнейшей поправкой на пол ребенка, период гестации на момент забора образца крови, а также время года на момент забора образца. 

Результаты. Лица женского пола из 193 участников исследования с РС и 331 лиц контрольной группы составили 163 и 218 человек, соответственно. 70% образцов сыворотки крови было получено в первый триместр беременности. Средний (SD) уровень витамина D в материнской сыворотке был ниже нормы, однако при сравнении между группами этот уровень был выше в группе контроля по сравнению с лицами с РС (15,02 [6,41] нг/мл против 13,86 [5,49] нг/мл (преобразовать в нмоль/л, умножить на 2.496]). Дефицит витамина D в материнской сыворотке (уровень 25[OH]D <12,02 нг/мл) в ранние сроки беременности был ассоциирован с почти двукратным увеличением риска РС у потомства (ОР 1,90; 95% ДИ 1,20-3,01, р = 0,006) по сравнению с женщинами, у которых не отмечалось дефицита 25(OH)D. Не было выявлено достоверной связи между риском РС и увеличением уровня 25(OH)D в сыворотке (р=0,12).

Вывод. Дефицит 25(OH)D в материнской сыворотке во время беременности может привести к увеличению риска РС у потомства. 

JAMA Neurology, Published online, Март 2016

S.M. Zuurbier, M. Arnold, S. Middeldorp et al. 

Предпосылки. Ожирение является фактором риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и эмболии легочной артерии. Однако, на сегодняшний день не установлена связь ожирения с церебральным венозным тромбозом (ЦВТ).

Цель исследования: определить является ли ожирение фактором риска ЦВТ.

Дизайн, установки и участники исследования. В исследование случай-контроль в периоды с 1 июля 2006 (Амстердам) и с 1 октября 2009 (Берн)были включены взрослые пациенты по 31 декабря 2014 года последовательно были включены взрослые пациенты с установленным ЦВТ.  Контрольную группу составляли лица из контрольной группы большого популяционного исследования типа случай-контроль по экологической и генетической оценке факторов риска венозного тромбоза, проведенного в период с 1 марта 1999 года по 31 сентября 2004 года, в котором оценивали факторы риска тромбоза глубоких вен голеней и легочной эмболии. Анализ данных проводился со 2 января по 12 июля 2015 года.

Основные результаты и меры оценки. Ожирение определялось с помощью индекса массы тела (ИМТ). ИМТ 30 и больше указывал на наличие ожирения, ИМТ 25-29,99 свидетельствовал об избыточном весе. Анализ результатов проводился с поправкой на пол, возраст, онкологический анамнез, этническую принадлежность, курение и прием оральных контрацептивов. Лица с нормальным ИМТ (<25) составляли группу контроля. 

Результаты. В исследование были включены 186 случаев ЦВТ и 6134 случая контроля. По сравнению с контрольной группой, лица основной группы были моложе (медиана возраста 40 против 48 лет), чаще это были женщины (133 [71.5%] против 3220 [52.5%]), отмечалось более частое употребление оральных контрацептивов (97 [72.9%] против 758 [23.5%] женщин), а также у лиц с ЦВТ отмечался онкоанамнез (17 [9.1%] против 235 [3.8%]). Ожирение было ассоциировано с повышенным риском ЦВТ (скорректированное отношение шансов (ОШ) 2,63; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,53-4,54). Стратификация по половому признаку обнаружила сильную связь ЦВТ с ожирением у женщин (скорректированное ОШ 3,5; 95% ДИ 2,0-6,14), но не у мужчин (скорректированное ОШ 1,16; 95% ДИ 0,25-5,30). Дальнейшая стратификация выявила, что у женщин, принимающих оральные контрацептивы, избыточный вес и ожирение были ассоциированы с повышенным риском ЦВТ в «дозозависимой» манере (ИМТI 25,0-29,9: скорректированное ОШ 11,87; 95% ДИ, 5,94-23,74; ИМТ ≥30: скорректированное ОШ 29,26; 95% ДИ 13,47-63,60). У женщин, не принимавших оральные контрацептивы, подобной зависимости обнаружено не было. 

Вывод. Ожирение является значимым фактором риска ЦВТ у женщин, принимающих оральные контрацептивы. 

JAMA Neurology, Published online, Март 2016

O. Devinsky, E. Marsh, D. Friedman et al.

Цель исследования. Почти у трети пациентов с эпилепсией отмечается наличие рефрактерной формы, которая ассоциирована с тяжелой заболеваемостью и возрастающей смертностью. Лечение эпилепсии препаратами на основе каннабиса вызывают большой интерес, однако результаты научных исследований весьма скудны. Целью исследование было установить, является ли добавление каннадибиола к существующим антиэпилептическим схемам безопасным, хорошо переносимым и эффективным лечением у детей и лиц молодого возраста с резистентной к терапии эпилепсией. 

Методы. В открытое клиническое исследование были включены пациенты (возраст от 1 до 30 лет) с тяжелой, трудноизлечимой, резистентной эпилепсией, дебют которой был в детстве. Пациенты получали стабильные дозы противоэпилептических препаратов до вступления в исследования. Пациенты получали каннадибиол в дозе 2-5 мг/кг в день перорально, титруемой до возможно переносимой или до максимально дозы 25мг/кг или 50мг/кг (в зависимости от центра, где проходило исследование). Основная цель состояла в оценке безопасности и переносимости каннабидиола, а основным конечным результатом эффективности была медиана процентного изменения средней месячной частоты двигательных припадков, по данным U - теста Манна-Уитни.

Результаты. В период с 15 января 2014 года по 15 января 2015 года было зарегистрировано 214 пациентов. Из них 162 (76%) пациента были включены в группу анализа безопасности и переносимости, т.к. проходили наблюдение в течение 12 недель от момента назначения препарата; а 137 (64%) пациентов – в группу анализа эффективности. В группе безопасности у 33 (20%) пациентов отмечался синдром Драве, у 31 (19%) был синдром Леннокса-Гасто. У остальных пациентов была трудноизлечимая эпилепсия различного типа и причин, ее вызвавших. Побочные симптомы были у 128 (79%) из 162 пациентов группы безопасности. Более чем в 10% у пациентов отмечалась сонливость ((n=41 [25%]), снижение аппетита (n=31 [19%]), диарея (n=31 [19%]), общая слабость (n=21 [13%]) и конвульсии (n=18 [11%]). Пять (3%) пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов. Серьезные побочные эффекты были отмечены у 48 (30%) пациентов, включая один случай внезапной неожиданной смерти при эпилепсии, что не рассматривалось как побочный эффект от исследуемого препарата. У 20 (12) пациентов отмечались серьезные побочные эффекты, возможно связанные с применением каннабидиола, наиболее распространенным из которых был эпилептический статус (n=9 [6%]). Среднемесячная частота моторных припадков составляла 30,0 (11,0 – 96,0) в начале лечения и 15,8 (5,6 – 57,6) через 12 недель после лечения. Медиана снижения ежемесячных моторных припадков составила 36,5% (0-64,7).

Интерпретация. Результаты демонстрируют, что каннабидиол может снизить частоту припадков, а также может иметь адекватный профиль безопасности у детей и лиц молодого возраста с рефрактерной эпилепсией. 

The Lancet Neurology. – 2016. –  Vol. 15. –  No. 3. – P. 270–278

Е. А. Тарасов, Д. В. Блинов, У. В. Зимовина и соавт.

Магний играет важную роль в реализации функций центральной нервной системы. Он участвует в регуляции состояния клеточной мембраны, трансмембранном переносе ионов кальция и натрия, метаболических реакциях по образованию, накоплению, переносу и утилизации энергии, свободных радикалов и продуктов их окисления. К содержащим магний относятся многие забарьерные антигены, такие как глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), S100, нейронспецифическая енолаза (NSE); магний может выступать в качестве нейропротектора, способного модулировать регуляцию проницаемости гематоэнцефалического барьера. В исследованиях продемонстрирована связь между проявлениями реакции на стресс (тревога, вегетативная дисфункция, проявления дезадаптации) и дефицитом магния (ДМ). Так, психический и физический стресс приводит к повышенному выведению магния из организма. В свою очередь ДМ усиливает реакцию на стресс, парадоксально усугубляя его последствия. Восполнение ДМ увеличивает способность нервной системы противостоять стрессу. Достоверная диагностика ДМ представляет определенные трудности — снижение концентрации магния в крови ниже 0,8 ммоль/л указывает на ДМ, но константа уровня магния в крови может поддерживаться длительное время за счет его выхода из депо в костной ткани. Поэтому необходимо принимать во внимание клинические проявления ДМ. Нами разработаны и апробированы простой быстрый тест оценки дефицита магния и тест самооценки стрессоустойчивости. Предложенные тесты помогут своевременно проводить скрининг стрессоустойчивости и ДМ в условиях амбулаторной практики.

Терапевтический архив. – 2015. – №9. – 114-122

Доказана эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике осложнений при ряде сердечно-сосудистых заболеваний Однако остается ряд нерешенных вопросов об эффективности и целесообразности ее применения в качестве средства профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) — инфаркта миокарда (ИМ) и/или ишемического инсульта (ИИ), и/или смерти от них у лиц без клинических проявлений и/или диагностированной ишемической болезни сердца (первичной профилактики ССО). Цель обзора — сравнить действующие в настоящее время рекомендации профессиональных сообществ в отношении применения АСК в качестве средства первичной профилактики ССО, провести анализ когортных исследований и метаанализов, не включенных в указанные рекомендации (2011—2014 гг.), а также рассмотреть частные вопросы, связанные с приемом АСК (резистентность к АСК; препятствия для профилактического использования АСК). Проведенный анализ свидетельствует об отсутствии убедительных доказательств целесообразности использования АСК в качестве общепопуляционной стратегии профилактики. Результаты исследований и метаанализов часто представляют противоречивые результаты, что, вероятно, связано с клиническими особенностями популяционных групп, включенных в исследования, наличию или отсутствию резистентности к АСК и мотивации к терапии. Согласно действующим клиническим рекомендациям, результатам исследований, метаанализов и экспертных мнений, принятие решения о целесообразности назначения АСК в качестве средства профилактики первичного ИМ и/или острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, а также смерти от сосудистых осложнений атеросклероза должно быть основано на оценке индивидуальных рисков указанных заболеваний, соотнесенных с риском кровотечений на фоне приема АСК.

Терапевтический архив. – 2015. – №9. – 91-96