Существующие генетические и эпидемиологические данные указывают на то, что происхождение психоневрологических расстройств, таких как аутизм, умственная отсталость и шизофрения главным образом связано с неправильным развитием мозга. Исследование учёных из клиники им. Майо и Йельского университета, опубликованное в журнале Science, пролило свет на регуляцию генома при развитии и указало на связь некодирующих мутаций с аутизмом.

Учёные моделировали развитие головного кортекса, используя органоиды, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Сначала исследователи установили, что органоиды, в зависимости от продолжительности выращивания, соответствуют развитию мозга в промежутке от 5 до 16 недель после зачатия. Дополнив информацию от органоидов информацией из клеток эмбрионального мозга на более поздних стадиях развития, они проследили временную динамику экспрессии генов и активности соответствующих регуляторов (энхансеров и репрессоров) с момента образования нейронных предшественников до ранних нейронов.

Анализ собранных данных показал, что динамика описывается шестью основными шаблонами экспрессии и четырьмя основными шаблонами активности, которые, как предполагается, соответствуют главным молекулярным программам в клетках растущего кортекса. Как оказалось, на ранних этапах развития клетки мозга используют в несколько раз больше уникальных регуляторов, чем на поздних стадиях. Более того, большинство регуляторов,  приобретённых человеком в ходе эволюции и отсутствующих у ближайших приматов, проявляют наибольшую активность именно в раннем мозге. «Поломка» ранних регуляторов и есть одна из главных причин возникновения психических расстройств, предполагают руководители научной работы Алексей Абызов и Флора Ваккарино. Чтобы подтвердить это  предположение, авторы работы провели анализ новых (de novo) мутаций у мальчиков, больных аутизмом, и их здоровых братьев.

Как оказалось, у детей с аутизмом мутации нарушали функции регуляторов, управляемых пятью транскрипционными факторами, в то время как у здоровых детей таких регуляторов обнаружено не было. Связь ранних регуляторов с аутизмом была также подтверждена тем, что некоторые коррелирующие шаблоны экспрессии и активности независимо сошлись на наборе генов, изменения в которых, как было установлено предыдущими исследованиями, предрасполагают к аутизму. Таким образом,  авторы показали, что использование органоидов позволяет изучать молекулярные процессы в мозге на стадиях развития, для которых едва ли можно получить образцы тканей. Более того, органоиды, в сочетании с анализом регуляции, позволяют транслировать знания о причинах аутизма с уровня генов до уровня мутаций в индивидуальном геноме.

Вероятно, полученные результаты помогут объяснить причины возникновения других психоневрологических расстройств помимо аутизма, что, в свою очередь, может привести к выявлению генетической предрасположенности, ранней диагностике и более действенному лечению.

Над исследованием, которое является частью проекта ПсихЭНКОДЕ (PsychENCODE), работала команда из 17 человек из трёх научных учреждений: клиники им. Майо, Йельского университета и университета Дьюка.

Текст: Алексей Абызов

http://neuronovosti.ru/abyzov-science/

Ученые Казанского государственного медицинского университета создали препарат на основе генно-модифицированных клеток крови пуповины. В перспективе он может быть использован для лечения нейродегенеративных заболеваний, в том числе бокового амиотрофического склероза, ишемического инсульта и нейротравмы. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда. Статья ученых опубликована в журнале Blood.

Нейродегенеративные заболевания – это прогрессирующие болезни, связанные с постепенной гибелью нервных клеток. К ним относят, например, болезни Паркинсона и Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, которым страдал известный астрофизик Стивен Хокинг. Массовая гибель нейронов тоже происходит после ишемического инсульта (из-за недостаточного кровоснабжения) и нейротравмы. Пациенты, у которых диагностируются такие заболевания, получают лечение, направленное на устранение лишь симптомов болезни, но не ее последствий.

Сегодня наиболее перспективным вариантом решения проблемы ученые считают использование генно-клеточных технологий. Они заключаются в различной модификации стволовых клеток и встраивании в них искусственных молекул ДНК, которые кодируют белки, стимулирующие регенерацию мозга.

Ученые Казанского государственного медицинского университета совместно с коллегами из Научного центра неврологии и Научно-исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи создали генно-клеточный препарат и провели его доклинические испытания на грызунах и мини-свиньях.

Основу нового лекарства составили клетки крови пуповины. В них ученые внедрили измененные молекулы ДНК вирусов, несущие гены человека. В зоне дегенеративных изменений мозга генно-модифицированные клетки крови пуповины отвечают за активацию процессов, препятствующих гибели нейронов, и за восстановление их функций.

Чтобы проверить эффективность препарата, ученые провели его доклинические испытания на трех разных биологических моделях: бокового амиотрофического склероза у мышей, контузионной травмы спинного мозга у крыс и мини-свиней и ишемического инсульта у крыс. Выяснилось, что генно-модифицированные клетки крови пуповины могут успешно переходить из крови в мозг, достигать зоны поражения и активировать процессы регенерации. Так, при введении препарата мини-свинье с контузионной травмой спинного мозга ученые заметили, что парализованные до этого задние конечности животного начали двигаться.

«Необходимость разработки технологий получения генно-инженерных лекарственных препаратов обусловлена несколькими факторами. Во-первых, исследования в области генно-клеточных технологий для практической медицины за рубежом в большинстве случаев не доведены до промышленного производства. Во-вторых, законченные разработкой в этой области технологии и ноу-хау будут стоить чрезвычайно дорого. По нашим расчетам, в долгосрочной перспективе их стоимость будет значительно выше, чем затраты, которые необходимы сегодня для формирования и развития этого направления в России. Мы уже создали первый отечественный генно-клеточный препарат для лечения нейродегенеративных заболеваний и провели его испытания на животных. Это лекарственное средство показало высокую эффективность в сдерживании гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, ишемическом инсульте и нейротравме. Серьезных побочных эффектов выявлено не было», – подводит итог один из авторов работы, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской биологии и генетики Казанского государственного медицинского университета Рустем Исламов.

Текст: РНФ

http://neuronovosti.ru/zabolevaniya-nervnoj-sistemy-budut-lechit-modifitsirovannymi-kletkami-krovi/

Исследование ученых, связанное с молекулярными основами болезни Альцгеймера, поможет диагностировать и другие типы таупатий, деменций, связанных с образованием конгломератов тау-белка на ранних стадиях. Статья с подробностями этих результатов опубликована в открытом научном журнале eLife.

Группа исследователей из Юго-Западного медицинского центра Университета Техаса выяснила, что у тау-белков, которые «склеиваются» в мозге больного, что приводит к разрушению его клеточной структуры, есть абсолютно разные формы. И именно в них содержится информация о ранней стадии заболевания, которую оказывается возможным диагностировать, а в перспективе – вылечить.

При этом отмечается, что расшифровка структуры одного мономера тау-белка позволит расшифровать и его крупные «конгломераты», и все это позволит рассчитать будущие пораженных участки мозга и скорость распространения заболевания. В своей статье авторы сравнивают таупатии с прионными болезнями, в которых один неправильно свёрнутый белок «заражает» другие. Таким образом, новая работа предполагает, что единичные молекулы тау-белков могут рассказать, какой именно тип деменции проявится у человека.

«Наше углубленное понимание структуры тау-белка меняет наше представление об обнаружении и лечении болезни Альцгеймера и связанных с ним деменций, — рассказывает Марк Даймонд (MarcDiamond), директор Центра по лечению болезни Альцгеймера Юго-Западного медицинского центра Университета Техаса. — Следующий шаг – перевод этих знаний в простые клинические тесты, которые врачи будут использовать для диагностики и, в конечном итоге, остановки процесса нейродегенерации на самых ранних стадиях».

Сейчас команда ученых пытается преобразовать эти результаты в конкретные тесты крови или спинномозговой жидкости больных. Это позволит обнаружить первые признаки «опасных» тау-белков, прежде чем начнут проявляться первые симптомы – потеря памяти и когнитивные нарушения.

Текст: Алексей Гоян

http://neuronovosti.ru/tau-dementia/

Ch. Yuan, E. Fondell, A. Bhushan et al.

Цель исследования - оценить предполагаемую связь длительного употребления овощей и фруктов с субъективной оценкой нарушений когнитивных функций (subjective cognitive function - SCF) в позднем возрасте.

Методы. В исследование включили 27 842 мужчин, средний возраст которых в 1986 составил 51 год. Для изучения связи потребления овощей и фруктов с SCF в будущем использовали мультиноминальную логистическую регрессию. Среднее потребление пищи было рассчитано на основе 5 повторных опросников о частоте приема пищи, собираемых каждые 4 года вплоть до 2002 года. Анализ SCF проводился дважды (2008 и 2012 годы) с использованием опросника из 6 пунктов; обоснованность подтверждалась сильными ассоциациями с генотипом APO ε4. Авторы классифицировали среднее значение двух  анализов как хорошее, среднее и плохое SCF.

Результаты. Более высокое потребление всех овощей, фруктов и фруктового сока было в значительной степени связано с более низкими шансами умеренного или легкого SCF после учета основных недиагностических факторов и общего потребления энергии. Связь с общим потреблением фруктов была слабее после дальнейшей корректировки основных факторов питания. В этой модели многовариантные отношения шансов (95% доверительные интервалы) для потребления овощей (верхний и нижний квинтиль) составили 0,83 (0,76–0,92), p-тренд <0,001 для умеренного SCF и 0,66 (0,55–0,80), p-тренд <0,001 для легкого SCF. Для апельсинового сока, в сравнении с <1 порцией/мес потребления, ежедневное потребление было связано со значительно более низкими шансами легкого SCF (0,53 [0,43–0,67], р-тренд <0,001). Более высокое потребление овощей и фруктов в течение 18 - 22 лет до оценки SCF было связано с более низкими шансами субъективного нарушения когнитивных функций.

Вывод. Результаты исследования подтверждают положительную роль длительного потребления овощей, фруктов и апельсинового сока для субъективной оценки когнитивных функций.

Neurolоgy, published online, ноябрь 2018. 

M.R. Juttukonda, G. Franco, D.J. Englot et al.

Цель исследования - оценить целостность белого вещества у пациентов с эссенциальным тремором (ЭТ) и болезнью Паркинсона (БП) с двигательными нарушениями от умеренной до тяжелой степени выраженности.

Методы. Участникам с ЭТ (n = 57) или БП (n = 99) провели диффузионно-взвешенную визуализацию (DTI) под седацией. Были вычислены фракционная анизотропия, средний, аксиальный и радиальный коэффициенты диффузии. Тракты белого вещества определяли с использованием 3 хорошо описанных атласов. Чтобы определить возможные области белого вещества, которые различаются между группами ЭТ и БП, был применен метод начальной загрузки. Для оценки величины и направления различий в показателях DTI между группами ЭТ и БП была применена линейная регрессия.

Результаты. Значения фракционной анизотропии, которые дифференцируют ЭТ от БП, локализуются в основном в таламусе и зрительных путях, тогда как различия в коэффициентах диффузии локализуются на ножках мозжечка. У пациентов с ЭТ были более низкие значения фракционной анизотропии по сравнению с пациентами с БП в латеральном коленчатом теле (р <0,01), сагиттальном слое (р = 0,01), больших (затылочных) щипцах (forceps major) (р = 0,02), пересечении путей моста (р = 0,03) и в области внутренней капсулы позади чечевицеобразного ядра (р = 0,04). У пациентов с ЭТ были более высокие значения радиальной диффузии, чем у пациентов с БП в верхней ножке мозжечка (р <0,01), средней ножке мозжечка (р = 0,05) и нижней ножке мозжечка (р = 0,05).

Выводы. Характерные микроструктурные значения белого вещества у пациентов с ЭТ локализуются в ножке мозжечка и таламо-кортикальных зрительных путях. Эти результаты дополняют недавние исследования функциональной визуализации при ЭТ, а также расширяют наше понимание предполагаемых физиологических особенностей, которые объясняют различия между ЭТ и БП.

Neurolоgy, published online, ноябрь 2018. 

Ch.E. Hill, L.J. Blank, D. Thibault et al.

Цель исследования – охарактеризовать схемы непрерывного использования ЭЭГ (нЭЭГ) у пациентов в критическом состоянии и определить связь с результатами госпитализации для конкретных диагнозов.

Методы. Авторы выполнили ретроспективное перекрестное исследование с использованием данных национальной выборки стационарных больных за период с 2004 по 2013 год. Провели отбор госпитализированных взрослых пациентов в отделение интенсивной терапии, а затем между собой пациентов, которым проводилась нЭЭГ с теми, кому исследование не проводилось. Были рассмотрены диагностические подгруппы «эпилептический припадок/эпилептический статус», «субарахноидальное или внутримозговое кровоизлияние» и «измененное сознание». Результатами считались внутрибольничная смертность, стоимость госпитализации и длительность пребывания.

Результаты. Всего было выявлено 7 102 399 пациентов в критическом состоянии, из которых 22 728 проводили нЭЭГ. С 2004 по 2013 год доля пациентов, получавших нЭЭГ, увеличилась с 0,06% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,03% – 0,09%) до 0,8% (95% ДИ 0,62% – 0,98%). Хотя тяжесть состояния когорты пациентов, которым проводилась нЭЭГ, была выше, после корректировки по пациентам и больничным характеристикам, использование нЭЭГ было связано со снижением внутрибольничной смертности (отношение шансов [ОШ] 0,83, 95% ДИ 0,75 – 0,93, р <0,001). Эти данные соотносимы к подгруппе «субарахноидальное или внутримозговое кровоизлияние» и «измененное сознание», но не к подгруппе «эпилептический припадок/эпилептический статус». Стоимость и продолжительность госпитализации были увеличены для группы пациентов, получавших нЭЭГ (ОШ 1,17 и 1,11 соответственно, p <0,001).

Выводы. В период с 2004 по 2013 год количество использованной нЭЭГ возросло более чем в 10 раз. Непрерывная ЭЭГ была связана с более низкой внутрибольничной смертностью, но использовалась только для 0,3% пациентов в критическом состоянии. В то время как анализ административных претензий подтверждает преимущества применения нЭЭГ для пациентов в критическом состоянии, результаты данной работы свидетельствуют о разной пользе в зависимости от диагноза, и исследование с большей клинической детализацией является оправданным.

Neurolоgy, published online

N.J. van Os, A. Hensiek, J. van Gaalen et al.

Цель исследования – описать и классифицировать неврологические проявления у пациентов с легкими неврологическими формами атаксии телеангиэктазии (AT) у голландской когорты пациентов, а также по данным литературы.

Методы. Клинические, генетические и лабораторные данные 14 пациентов с легкими неврологическими фенотипами AT были проанализированы и объединены с соответствующими данными из литературы. Легкий неврологический фенотип был определен более поздним началом, проявлениемдругим неврологическим признаком кроме атаксии или доминантным признаком, или более медленным прогрессированием по сравнению с классическим фенотипом AT. Неврологические траектории были классифицированы на основе возраста на момент появления симптомов, наличия признаков и последующих данных.

Результаты. В исследование были включены 105 пациентов. Неврологические траектории были разделены на 6 групп: пациенты с экстрапирамидными (ЭП) проявлениями в детском возрасте с поздно развивающимися мозжечковыми симптомами (группа 1; 18 пациентов), мозжечковые симптомы в детском возрасте с поздно развивающимися ЭП симптомами (группа 2; 35 пациентов), дистония, дебютирующая в детском/подростковом периоде без мозжечковых симптомов (группа 3; 23 пациента), отдельные мозжечковые симптомы в детском/подростковом периоде (группа 4; 22 пациента), выраженная мышечная слабость, развивающаяся в любой возрастной период (группа 5; 2 пациенты), а также пациенты с появлением ЭП сиптомов во взрослом возрасте с последующим поражением клеток переднего рога (группа 6; 5 пациентов).

Выводы. Это систематическое исследование различных двигательных нарушений и их течения во времени у пациентов с легкими фенотипами АТ позволило авторам выявить 6 принципиально разных фенотипических паттернов. Осознание этих различных траекторий двигательных нарушений при легких формах АТ будет способствовать снижению задержки диагностики при этом тяжелом мультисистемном расстройстве.

Neurolоgy, published online, ноябрь 2018. 

K. Robertson, L. A. G. Marshman, D. Plummer et al.

Предпосылки. Оптимальное фармакологическое лечение хронического неврита седалищного нерва (хНСН) в настоящее время остается неясным. Несмотря на то, что для лечение хНСН используют как габапентин (GBP), так и прегабалин (PGB), существует  определенный перевес в использовании того или иного препарата, так как органы фармацевтического регулирования обычно субсидируют один препарат в большем объеме, что мешает адекватной оценке эффективности и переносимости препаратов.

Цель исследования: оценить эффективность GBP и PGB для лечения хНСН.

Дизайн, установки и участники исследования. Запланированный промежуточный анализ рандомизированного двойного-слепого, двойного-фиктивного исследования PGB и GBP для лечения хНСН половины предполагаемого окончательного размера выборки был выполнен в третичной государственной больнице. В общей сложности в период с марта 2016 года по март 2018 года было рандомизировано 20 пациентов , 2  пациента были исключены. Пациенты, посещающие специализированную нейрохирургическую клинику с односторонним хНСН, были скринированы для набора в исследование. Хронический неврит седалищного нервас определялся как боль, продолжающаяся не менее 3 месяцев, иррадиирущая в 1 ногу только до, на уровне или ниже уровня колена. Данные нейровизуализации (магнитно-резонансная томография с или без компьютерной томографии), подтверждающие повреждение, согласующееся с симптомами и/или признаками, были проанализированы опытным клиницистом. В исследование включали пациентов, которые не использовали GBP и PGB, возраст которых составлял 18 лет и старше. Лечение было начато в феврале 2018 года.

С использованием случайной выборки пациентам назначали GBP (от 400 мг до 800 мг 3 раза в день), затем PGB (от 150 мг до 300 мг два раза в день) или наоборот, каждый препарат участники принимали в течение 8 недель. 

Основным результатом считалась интенсивность боли (10-бальная визуальная аналоговая шкала - ВАШ) в начале и на 8 неделе. Вторичные результаты включали инвалидность (с использованием индекса инвалидности Oswestry) и серьезность/частоту нежелательных явлений.

Результаты. Общая популяция (n = 18) состояла в основном из мужчин (11 [16%]) со средним (SD) возрастом 57 (16,5) лет. Треть когорты были курильщиками (5 [28%]) и более половины потребляли алкоголь (12 [67%]). GBP превосходил PGB по безопасности с меньшими и менее тяжелыми побочными эффектами. И GBP (среднее [SD], 7,54 [1,39] – 5,82 [1,72]; р <0,001) и PGB (среднее [SD], 7,33 [1,30] – 6,38 [1,88]; р = 0,002) демонстрировали значительное уменьшение интенсивности боли ВАШ и уменьшение индекса инвалидности Oswestry (среднее [SD], 59,22 [16,88] - 48,54 [15,52], р <0,001 для обоих показателей). Одновременно с этим, GBP продемонстрировал превосходящее уменьшение интенсивности боли по ВАШ (средняя [SD] для GBP: 1,72 [1,17] против PGB: 0,94 [1,09]; р = 0,35) независимо от порядка последовательности; однако сокращение индекса инвалидности Oswestry не изменилось. Неблагоприятные события для PGB были более частыми (PGB, 31 [81%] против GBP, 7 [19%], р = 0,002), особенно когда PGB использовался первым.

Выводы. И прегабалин, и габапентин продемонстрировали  значительную эффективность. Тем не менее, эффективность GBP превосходила с меньшими и менее тяжелыми побочными эффектами. Габапентин следует начинать принимать перед прегабалином, чтобы обеспечить оптимальный перекрест лекарств.

JAMA Neurolоgy, published online, октябрь 2018. 

Н. Ю. Вельц, Т. М. Букатина, Е. О. Журавлева и др.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из лидеров продаж в натуральном исчислении как в Российской Федерации, так и во всем мире. Сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия делает препараты данной группы востребованными у пациентов с различными заболеваниями. Реализация НПВП в аптеках происходит как по рецепту, так и без рецепта, поэтому оценка безопасности использования данной группы препаратов остается актуальной. В сложившейся практике самоназначение (ответственное самолечение) препаратов группы НПВП является дополнительным фактором, влияющим на безопасность их приема. Согласно проведенным исследованиям, около 40 % пациентов, принимающих НПВП, считают их прием абсолютно безопасным для здоровья, и более 30 % принимающих безрецептурные НПВП используют их в превышающих рекомендованные дозировки дозах. Проанализированы спонтанные сообщения о нежелательных явлениях при применении НПВП, поступившие в базу данных Росздравнадзора «Фармаконадзор» в период с 07.12.2008 по 31.08.2017. Критерием включения являлось наличие в сообщении информации о применении НПВП off-label, сообщения о нежелательном явлении, которое может быть связано с применением этого препарата, либо ошибочные сообщения на действующее вещество, которое отсутствует в данном препарате. Наиболее частыми ошибками применения были увеличение суточной дозы, применение у лиц, которым противопоказан этот препарат, изменение способа приема. Выявлено 9 сигнальных сообщений о возникновении непредвиденной нежелательной реакции — чувства жжения в анусе при применении суппозиториев ибупрофена, а также 7 сообщений о «неэффективности» активного вещества, отсутствующего в медицинском изделии.

Безопасность и риск фармакотерапии. - 2018. - Т. 6. - № 3. – С. 123-129.

А. С. Казаков, М. А. Дармостукова, Т. М. Букатина и др.

Миопатия является жизнеугрожающим заболеванием, которое может быть вызвано, в том числе, и приемом различных лекарственных средств. Несмотря на то что многие лекарственно-индуцированные миопатии хорошо известны, однако в отношении миопатий, вызванных взаимодействием лекарственных средств, у многих специалистов здравоохранения отсутствует настороженность. Миопатия является хорошо известной нежелательной реакцией при применении статинов, при этом повреждение мышц может варьироваться от незначительной мышечной боли и слабости до угрожающего жизни рабдомиолиза. Колхицин может также вызвать развитие миопатии, в том числе и развитие рабдомиолиза. Комбинация колхицина и статинов может значительно увеличить риск миопатии по сравнению с их приемом по отдельности. В случаях развития миопатии у пациентов, получавших колхицин и статины одновременно, наиболее распространенным проявлением лекарственного взаимодействия была мышечная слабость, встречающаяся практически в каждом случае, а в некоторых случаях мышечная слабость была настолько сильной, что пациент терял способность передвигаться. В трети случаев развитие мышечной слабости сопровождалось мышечной болью, а также отмечалось потемнение мочи до чайного оттенка. Одно из исследований показало, что 40 % пациентов получали одновременно комбинации лекарственных средств, которые повышали риск повреждения мышц. В данной статье рассматриваются случаи повышения риска развития миопатии на фоне совместного применения колхицина и статинов. Сделаны выводы, что одновременное назначение колхицина и статинов требует проведения оценки соотношения «польза–риск», а также назначения препаратов в минимально эффективных дозах.

Безопасность и риск фармакотерапии. - 2018. - Т. 6. - № 3. – С. 118-122.