Потенциальная вакцина для профилактики болезни Альцгеймера успешно прошла доклинические испытания на мышах. Осталось всего ничего – подтвердить безопасность и эффективность ее на людях. Отчет об исследовании опубликован в журнале Alzheimer’s Research and Therapy.

Авторы работы, в основном представляющие  калифорнийский Институт молекулярной медицины, создали комбинацию двух вакцин, получивших названия AV-1959R и AV-1980R, первая из которых имеет своей мишенью аггрегаты белка амилоида бета, а вторая – филаменты тау-белка. Предварительно эффективность связывания обеих сывороток проверили на тканях пациентки 89 лет, умершей от болезни Альцгеймера.

Вакцина тестировалась на генно-модифицированных мышах линии Tau22/5xFAD (T5x), которые одновременно демонстрировали как амилоидную, так и тау-патологию.

В результате оказалось, что у мышей, получавших внутримышечные уколы обеих вакцин, патология практически не развивалась и они не демонстрировали признаки болезни Альцгеймера. Авторы планируют начать клинические испытания на людях в течение двух лет.

Подчеркнем еще раз – эффективность «на мышах» может не значить ничего: как мы знаем, все препараты от болезни Альцгеймера, показавшие эффективность на мышах, проваливались в клинике на людях. Посмотрим, что ждет этот препарат.

Текст: Алексей Паевский

http://neuronovosti.ru/vaktsina-ot-bolezni-altsgejmera-uspeshno-oprobovana-na-gryzunah/

Бактерии кишечного микробиома влияют на формирование в головном мозге кавернозных мальформаций — скоплений расширенных кровеносных сосудов с тонкими стенками, которые могут стать причиной инсультов и судорог. Учёные из школы медицины Перельмана в университете Пенсильвании обнаружили, что изменения микробиома у таких больных может быть эффективной терапией цереброваскулярной патологии. Об этом говорит исследование, опубликованное в Nature.

Кавернозные мальформации (КМ) — болезнь, которая поражает одного из 100-200 человек. Она может присутствовать в двух формах. Первая носит случайный характер и встречается в 80% случаях, часто — у пожилых людей. Остальные 20% являются семейными формами и передаются по наследству.

В 2016 году в эндотелиальных клетках был обнаружен молекулярный механизм, который лежит в основе формирования КМ. В текущем исследовании специалисты выяснили, что этот механизм активируется TLR4 рецептором бактериальных молекул липополисахарида (ЛПС). Активация TLR4 на клетках эндотелия мозга значительно ускоряет формирование мальформаций. И наоборот, если удалить или ингибировать TLR4, их образование можно предотвратить.

Рецептор TLR4 в первую очередь реагирует на ЛПС грамотрицательных бактерий. Алан Тан, аспирант лаборатории Кана, предположил, что к формированию мальформаций могут привести бактерии микробиома кишечника. Чтобы проверить эту теорию, он проследил за их образованием у мышей. Одну группу разместили в стерильных условиях, другая получала антибиотики, уменьшающие количество бактерий в кишечнике. В обоих случаях формирование КМ резко сократилось, что показывает ключевую роль бактерий в патологии заболевания.

Далее команда искала доказательства того, что бактериальные ЛПС также влияют и на формирование КМ у людей. Они работали с исследователями из Университета Нью-Мексико (UNM) и университета Калифорнии, Сан-Франциско (UCSF). Специалисты изучили несколько сотен пациентов, несущих одинаковую мутацию в одном гене КМ, но имеющих разные течения заболевания.

«Некоторые из этих пациентов испытывают тяжелый инсульт в течение двух лет, а остальные не имеют симптомов на протяжении всей их жизни. Что делает исходы болезни такими разными?», — спрашивает Марк Кан, доктор медицинских наук, профессор сердечно-сосудистой медицины, руководитель исследования.

Исследователи обнаружили, что генетические вариации, повышающие количество рецепторов TLR4, связаны с увеличением числа КМ. А значит, можно предположить, что ключевая роль TLR4 и ЛПС бактерий в развитии заболевания также присутствует в организме человека.

«Это говорит о том, что процедуры, предназначенные для блокирования сигналов TLR4 или измены микробиома можно использовать для лечения этой болезни», — сказал Кан.

Текст: Любовь Пушкарская

http://neuronovosti.ru/naturesci46-gut-stroke/

Пробуждение с чувством стыда или беспокойства на следующее утро после веселой вечеринки – очень распространенный симптом, связанный с похмельем. Исследователи объясняют, как в результате бурной ночи с алкоголем изменяется нейрохимия мозга.

В самый разгар праздничного сезона, после череды новогодних вечеринок многие из вас, возможно, замечали, как приподнятое настроение во время употребление алкоголя сменяется наутро чувством тревоги. Специалисты называют это состояние hangxiety(от hangover+ anxiety), говоря по-русски – тревожное похмелье. Давайте разберемся, как оно возникает.

От текилы до эндорфинов и дофамина

Алкогольные напитки нарушают тонкий баланс нейромедиаторов в мозге. Под воздействием спиртного усиливается выброс эндорфинов, а также дофамина, который, в свою очередь, активирует систему вознаграждения мозга – мезолимбический путь. Паттерны поведения, которые приводят к выбросу дофамина, подкрепляются – и таким образом возникает порочный круг: мы снова будем совершать действия, которые вызывают всплеск дофамина. Ситуация усугубляется тем, что параллельно алкоголь снижает активность префронтальной корыи височной доли – ключевых центров принятия решений, самоконтроля и памяти.

Алкоголь усиливает действие основного ингибирующего нейромедиатора – ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), имитируя его действие на синапсы. ГАМК снижает активность нейронов, а алкоголь усугубляет этот эффект. Вместе они способствуют ощущению расслабления и спокойствия, делая нас более общительными и менее напряженными.

Еще нескольких бокалов – и алкоголь блокирует глутаматную систему. Глутамат – главный возбуждающий нейромедатор в мозге и играет важную роль в формировании воспоминаний и эмоций. Баланс между ГАМК и глутаматом жизненно важен для оптимального функционирования мозга. Спиртные напитки нарушают этот тонкий баланс. Алкоголь называют тормозом центральной нервной системы, поскольку он усиливает ингибирующее действие ГАМК и снижает уровень возбуждающего нейромедиатора глутамата.

Когда ваш мозг «ощущает» высокий уровень ГАМК и низкий уровень глутамата, он пытается нейтрализовать этот дисбаланс. Компенсаторные изменения приводят к понижению ГАМК и повышению  глутамата, что вызывает чувство тревоги, беспокойства и стресса, которые продолжаются и на следующий день.

После нескольких бокалов (хотя, скорее, рюмок) действие глутамата также ослабляется в средней височной доле – области мозга, где формируются воспоминания. Вызванная алкоголем амнезия связана с быстрым повышением уровня алкоголя в крови. В трезвом мозге воспоминания формируются путем передачи информации из кратковременной памяти в долговременную. Этот процесс называется консолидацией памяти, в результате чего становится возможным извлечение воспоминаний о событиях. Алкоголь мешает закреплению и извлечению воспоминаний, что приводит к замешательству и неопределенности на следующий день. Эти смутные воспоминания о событиях прошлой ночи («О нет… я действительно так сделал?!») могут вызвать сильное беспокойство.

Алкоголь также резко нарушает качество сна, укорачивая фазу быстрого сна со сновидениями. Быстрый сон важен для кодирования долговременной памяти. Таким образом, плохой ночной сон после употребления алкоголя может привести к фрагментации воспоминаний.

Недавнее исследование показало, что интенсивность переживаний различается в зависимости от характера человека. Более застенчивые люди испытывали повышенный уровень беспокойства после употребления алкоголя, по сравнению с людьми для которых характерен более низкий базовый уровень застенчивости.

Можно ли избежать неприятностей?

Единственный гарантированный способ избежать беспокойства с похмелья – не употреблять алкоголь.  Однако вы можете уменьшить вредное воздействие алкоголя, снизив его количество. Полезно чередовать порцию спиртного со стаканом воды: так вы можете избежать быстрого увеличения содержания алкоголя в крови и последующего обезвоживания, что поможет предотвратить головную боль на следующий день.

Текст: Диана Галимова

http://neuronovosti.ru/otkuda-beretsya-trevoga-nautro-posle-zastolya/

Исследователи из Weill Cornell Medical College в Нью-Йорке предложили новый подход для лечения хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ) – генную терапию и успешно применили его на мышах. Исследование опубликовано в журнале Human Gene Therapy.

Хроническая травматическая энцефалопатия вызывается постоянными травмами мозга и часто наблюдается, например, у боксеров, у солдат в зоне боевых действий или у американских футболистов. Лечения ХТЭ, появляющейся из-за патологического скопления тау-белка, на данный момент нет.  Попытки лечить ХТЭ у модельных животных антителами к тау-белку оказались неудачными, поскольку эти антитела очень плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.

Концепция ученых из Нью-Йорка логична: если антитела не проходят внутрь мозга, их нужно заставить производиться «на месте».

Эксперимент был поставлен следующим образом: модельные животные (мыши линии C57BL/6) анестезировались, помещались в специальный станок и получали два удара по голове в день в течение пяти дней. Естественно, у животных возникала ХТЭ.

Затем мыши были разделены на три группы – контроль, мыши, которым вводили аденоассоциированный вирус AAVrh.10, вводивший в клетки последовательность генов, кодирующую антитела к тау-белку, а также «пустой» вирус, не несший такую последовательность. После терапии у мышей, получавших терапию, количество тау-белка в тканях мозга заметно уменьшилось, по сравнению с контролем.

Текст: Алексей Паевский

http://neuronovosti.ru/bokserov-futbolistov-i-soldat-vylechit-gennaya-terapiya/

В клинической практике пациенты с эпилепсией довольно часто сообщают о нарушениях памяти. Новое исследование ученых из США показало, как взаимосвязаны патологическая активность мозга и состояние памяти. Оказалось, что аномальные электрические импульсы от определенных клеток головного мозга сочетаются с временным нарушением памяти, также называемым временным когнитивным нарушением. Подробнее читайте в журнале Journal of Neuroscience.

Дефицит памяти у пациентов с эпилепсией – довольно распространенная жалоба и симптом болезни. По данным ЭЭГ у них также наблюдаются интериктальные (внутриприступные) нарушения. Кроме того, известно, что эпилептиформная активность взаимосвязана с преходящими когнитивными нарушениями, поэтому остается недостаточно понятным, почему в случае эпилепсии наблюдается снижение памяти.

В этой работе изучали влияние эпилептиформной активности в области гиппокампа у мужчин и женщин во время выполнения задачи на запоминание. Выборку составили пациенты с медикаментозно резистентной формой эпилепсии, которым для определения точного расположения очага вживляли глубинные электроды. Также оценивали гиппокампальную эпилептиформную активность отдельных нейронов и ее влияние на состояние декларативной памяти, которая строится на основе субъективной оценки самим пациентом.

Пациентам в рамках эксперимента впервые показали 100 новых изображений. Позже 50 из этих картинок показывали повторно, случайным образом перемешав с новыми изображениями. После каждого изображения участников спрашивали, видели ли они эту картинку раньше и насколько они уверены в своем ответе.

Среди всех записей нейрональной активности 50 из 728 нейронов значимо затрагивались эпилепфтиморными нарушениями, наиболее сильно – в области правого гиппокампа. Подобный вид активности сопровождался трудностью с распознаванием знакомых изображений, которые предъявлялись за 2 сек до начала стимульного предъявления. Интересно, что эпилептиформная активность не повлияла на кодирование или распознавание новых изображений, что указывает на высокую временную и целевую специфику эффекта.

Исследование позволяет нам больше узнать о влиянии эпилептиформной активности на когнитивные функции. Задача, с помощью которой пациентов испытывали, оказалась весьма чувствительным методом оценки эксплицитной декларативной памяти. Полученные результаты позволят разработать адекватные варианты лечения для улучшения качества жизни пациентов с эпилепсией.

Текст: Мария Богданова

http://neuronovosti.ru/memory_impairment_in_epilepsy/

Увеличение количества вновь образовавшихся стволовых клеток и нейронов в мозге помогает сохранить способность ориентироваться в пространстве и запоминать дорогу несмотря на возраст. А дегенерацию клеток при старении можно снизить, используя специальные препараты. Подобный эксперимент провела группа исследователей из Технического университета Дрездена и Магдебургского университета. Они стимулировали рост стволовых клеток и образование нейронов в мозге престарелых мышей. Результаты опубликованы в Nature Communications.

С возрастом мы теряем способность запоминать дорогу и ориентироваться в пространстве, также ухудшаются навыки обучения и эпизодическая память. С какими именно пластическими изменениям в мозгу это связано, выяснили ученые в ходе эксперимента на мышах под руководством Габриеля Бердуго-Вега (Gabriel Berdugo-Vega). Они еще раз убедились в том, что разгадка кроется в стволовых клетках и нейронах гиппокампа.

Для этого исследователи использовали собственный метод стимуляции роста стволовых клеток и нейронов в мозге при помощи инъекций специальных препаратов – регуляторов клеточного цикла Cdk4/cyclinD1. Препарат растворялся в кукурузном масле в пропорции 1:10 с учетом дозировки 500 мг на 1 кг массы тела животного и вводился внутрибрюшинно.

Ученые выяснили, что при увеличении количества нейронов у престарелых мышей изменяется способ ориентироваться в пространстве: они запоминают пространство так, как это делают молодые мыши, а не идут по знакомым ориентирам, как бы это было характерно для их ровесников. Также у них улучшилась память (по результатам тестов).

Так же, как и у мышей, у людей есть стволовые клетки в головном мозге, количество которых тоже сокращается при старении. Авторы считают, что эти возрастные нейропластические нарушения можно остановить путем искусственного «омоложения» мозга. Эта работа должна помочь в развитии профилактики и предупреждении возрастных нейродегенеративных заболеваний мозга.

Текст: Диана Владимирова

http://neuronovosti.ru/stimulyatsiya-rosta-novyh-nejronov-sohranit-pamyat-v-preklonnom-vozraste/

Согласно выводам группы исследователей из Швеции, прием вальпроевой кислоты для лечения эпилепсии после инсульта связан с увеличением риска смертности по сравнению с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Результаты данного исследования представлены на ежегодной встрече Американского сообщества эпилептологов (AES 2019).

Используя данные национального регистра Швеции, исследователи проанализировали информацию о 2926 пациентах, переживших инсульт в 2005—2010 годах и страдавших приступами эпилепсии более одной недели после него. Выбранные пациенты получали продолжительную монотерапию ПЭП: 1359 из них применяли карбамазепин, 569 — вальпроевую кислоту, 349 — ламотриджин. Остальных лечили с помощью фенитоина, леветирацетама и окскарбазепина.

В указанный период произошло всего 1801 смертей, 1131 из них были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Смертность была выше на 35% у принимавших вальпроевую кислоту и оказалась на 25% ниже у принимавших ламотриджин по сравнению с карбамазепином. Исходы от применения карбамазепина и леветирацетама практически не различались.

Смертность у принимавших вальпроевую кислоту пациентов могла увеличиться за счет частого побочного эффекта препарата — набора веса, который сам по себе является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, отмечают специалисты. Кроме того, ламотриджин — единственный в этом исследовании не является индуктором монооксигеназ, что может отчасти объяснять лучшие исходы, связанные с его приемом. К тому же у этого препарата наиболее выражена антидепрессивная активность.

По мнению исследователей, у анализа имелись некоторые ограничения, например, неизвестной осталась частота припадков у пациентов. Дальнейшие исследования в этой области помогут прояснить ситуацию. Так или иначе, необходимо максимально персонифицировать назначение противосудорожных препаратов с учетом этиологии, сопутствующих заболеваний и лекарственных взаимодействий.

https://medvestnik.ru/content/news/Valproevaya-kislota-svyazana-s-povyshennoi-smertnostu-pri-lechenii-postinsultnoi-epilepsii.html, декабрь 2019

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предупреждает о возможности возникновения серьезных нарушений дыхания у пациентов с респираторными факторами риска, использующих габапентин (Neurontin, Gralise, Horizant) или прегабалин (Lyrica, Lyrica CR). Эти факторы риска включают в себя использование опиоидных обезболивающих и других лекарств, которые угнетают центральную нервную систему, и такие состояния, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Пожилые люди также подвергаются более высокому риску.

Габапентин и прегабалин одобрены FDA для различных состояний, включая судороги, нейропатическая боль и синдром беспокойных ног.

Оценка FDA показывает, что использование этих препаратов, часто называемых габапентиноидами, растет для предписанного медицинского использования, а также злоупотребления. Габапентиноиды часто сочетают с депрессантами ЦНС, что увеличивает риск угнетения дыхания. Депрессанты ЦНС включают опиоиды, противотревожные препараты, антидепрессанты и антигистаминные препараты. Существует меньше доказательств, подтверждающих риск серьезных дыхательных нарушений у здоровых людей, принимающих только габапентиноиды. Мониторинг будет продолжен.

FDA изучили несколько источников данных, в том числе отчеты о случаях, представленные в FDA или опубликованых в медицинской литературе, обсервационных исследованиях, клинических испытаниях и исследованиях на животных. 

Отчеты, представленные в FDA и данные из медицинской литературы показывают, что серьезные дыхательные нарушения могут возникнуть, когда габапентиноиды принимают пациенты с ранее существовавшими факторами респираторного риска. Среди 49 сообщений о случаях, представленных FDA в течение 5-летнего периода с 2012 по 2017 год, 12 человек умерли от угнетения дыхания при применении габапентиноидов, все из которых имели по крайней мере один фактор риска. 

Также рассмотрены результаты двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинические испытаний на здоровых людях, три обсервационных исследования и несколько исследований на животных. Одно исследование показало, что использование прегабалина и опиоидного обезболивающего может приводить к угнетению дыхания. Другое исследование показало, что использование только габапентина удлиняло паузы во время дыхания во сне. Три наблюдательных исследования в одном академическом медицинском центре продемонстрировали связь между введением габапентиноидов до операции и депрессией дыхания, возникающей после различных видов операций. FDA также рассмотрели несколько исследования на животных, которые показали, что прегабалин и прегабалин плюс опиоиды могут угнетать дыхание.

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin, декабрь 2019

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США утвердило препарат Ubrelvy (уброгепант) для острого (немедленного) лечения мигрени с аурой или без нее у взрослых. Ubrelvy не показан для профилактического лечения мигрени. Это первый препарат в классе пероральных антагонистов пептидных рецепторов, связанных с геном кальцитонина, одобрен для острого лечения мигрени.

Эффективность Ubrelvy для купирования мигрени была продемонстрирована в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. В этих исследованиях 1439 взрослых пациентов с мигренью в анамнезе, с аурой и без нее, получили одобренные дозы Ubrelvy для лечения продолжающейся мигрени. В обоих исследованиях процент пациентов, достигших  купирования боли через два часа после лечения (определяемой как уменьшение выраженности головной боли от умеренной или сильной боли до отсутствия боли) и у которых наиболее неприятный симптом мигрени (тошнота, чувствительность к свету или чувствительность к звуку) прекратился через два часа после лечения были значительно выше среди пациентов, получавших Ubrelvy во всех дозах по сравнению с теми, которые получали плацебо. Пациентам было разрешено принимать их обычный препарат для купирования мигрени, по крайней мере, через два часа после приема Ubrelvy. 23% пациентов принимали профилактические лекарства от мигрени.

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщали пациенты в клинических испытаниях, были тошнота, усталость и сухость во рту. Ubrelvy противопоказан для совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-adults-migraine, декабрь 2019

Барабошкин Н.М., Пантилеев А.С., Мокров Г.В.

Выполнено прогнозирование аффинности к 18 кДа транслокаторному белку (TSPO) соединений в ряду 1-арилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов методами QSAR (Quantitative structure–activity relationship) и молекулярного докинга. Были созданы 9 моделей из комбинации трёх методов машинного обучения (ASNN, FSMLR, PLS) с различным набором 2D фрагментарных дескрипторов (OEState, ISIDA, GSFrag). Для валидации модели использовался 5-кратный перекрёстный контроль. Для молекулярного докинга использовались следующие программы: для построения 3D моделей лигандов программный пакет Marvin от ChemAxon, подготовка белка 2MGY (Protein Data Bank) выполнялась в AutodockTools, а для установления аффинности Autodock 4.2. дополнительно было проведено исследование гидрофобного соответствия в веб-сервисе PLATINUM. В результате данных исследований были выявлены наиболее перспективные лиганды TSPO. Произведён анализ связи структура-аффинность.

Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2019. – № 1. – С. 22–30.