Е.А. Ушкалова

Кафедра общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов

Бурный рост фармацевтической промышленности, начавшийся в середине прошлого столетия, позволил создать новые «революционные» препараты для лечения многих заболеваний. Однако успехи в эффективной фармакотерапии сопровождаются возникновением новых проблем в области ее безопасности. Лекарственно-обусловленные проблемы (drug-related problems) занимают все большее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Одновременно растет количество лекарственных средств (ЛС), отзываемых с фармацевтического рынка в связи с проблемами безопасности. 

В 1998 г. известный мета-анализ Lazarou J и соавт. показал, что осложнения лекарственной терапии вышли в США на 4-6-е место среди основных причин смертности населения [1]. Опубликованный годом позже доклад «To err is human: building a safer health system» («Ошибаться свойственно человеку: построение более безопасной системы здравоохранения») продемонстрировал, что важной причиной заболеваемости и смертности населения являются медицинские ошибки [2]. В частности, Институт медицины Национальной академии наук США, основываясь только на данных больниц скорой помощи, подсчитал, что ошибки являются причиной  44000-98000 смертей в год, вызывая гибель большего количества  людей, чем автомобильные аварии (43 458 случаев), рак молочной железы (42 297) и СПИД (16 516) и ежегодно обходятся здравоохранению страны в дополнительные затраты в 17-29 млрд. долларов [33]. При этом ведущее место в структуре медицинских ошибок, приводящих к летальным исходам, занимают ошибки, связанные с применением ЛС (7000 случаев в год).

Анализ сообщений о нежелательных реакциях (НР), поступивших в регуляторные органы США в последующие 8 лет после публикации этого мета-анализа (с 1998 по 2005 г.) показал, что за этот период количество сообщений о серьезных НР увеличилось в 2,6 раза – с 34 966 в 1998 г. до 89 842 в 2005 г.; количество летальных исходов, вызванных ЛС, – в 2,7 раза – с 5519 в 1998 г. до 15107 в 2005 г. [4]. В целом количество серьезных фатальных и нефатальных НР за изученный период выросло в 4 раза больше, чем количество выписанных рецептов.  К факторам, способствующим развитию НР в современном мире относятся:

• постарение населения и увеличение в его структуре лиц, страдающих хроническими заболеваниями;
• высокая распространенность иммунодефицитных состояний;
• растущая сенсибилизация населения к биологически активным и химическим веществам;
• широкое внедрение в практику новых ЛС с высокой биологической активностью; 
• полипрагмазия и нерациональное использование ЛС; 
• медицинские ошибки; 
• злоупотребление ЛС;
• присутствие на рынке большого количества дженериков, в том числе терапевтически не эквивалентных друг другу;
• распространение фальсифицированных ЛС и ЛС неадекватного качества.

Серьезной проблемой является применение ЛС у пациентов категорий риска – детей, особенно младшего возраста, лиц пожилого возраста, особенно старше 80 лет, беременных и кормящих грудью женщин. Эти категории пациентов длительное время исключались или продолжают исключаться из участия в рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), поэтому данные о безопасности ЛС у них ограничены, что требует изучения в постмаркетинговом периоде при применении ЛС в реальной медицинской практике. Следует подчеркнуть, что толчком к созданию системы мониторинга безопасности ЛС в пострегистрационном периоде послужила именно разразившаяся в начале 60-х годов прошлого века талидомидовая трагедия, связанная с применением лекарственного препарата в период беременности, и показавшая, что данные, полученные в экспериментальных исследованиях, нельзя автоматически экстраполировать на людей. 

Талидомид, который промотировался производителем как седативное средство и препарат для лечения утренней тошноты у беременных, в доклинических исследованиях на животных продемонстрировал достаточную безопасность и отсутствие тератогенного эффекта. Однако применение препарата у беременных женщин вызвало развитие различных тератогенных эффектов у детей (прежде всего, укорочение конечностей), а также тяжелое замедление психического развития [5]. По подсчетам, талидомид явился причиной рождения 10-12 тысяч детей с врожденными аномалиями. 

Россию эта трагедия миновала в связи с тем, что талидомид не был зарегистрирован в нашей стране, а причиной этого, в свою очередь, явилась задержка с его одобрением для медицинского применения в США. Поэтому женщины России, также, как и женщины США и многих других стран, где талидомид не был зарегистрирован Эти страны должны быть благодарны сотруднику FDA Frances Oldham Kelsey, которая требовала от производителя новых данных по безопасности талидомида до тех пор, пока в 1961 г. не появились первые публикации, в которых прослеживалась причинно-следственная связь между применением талидомида во время беременности и рождением детей с пороками развития. В 1962 г. Frances Kelsey была награждена высшей государственной наградой США для гражданских лиц, а в 2010 г. была учреждена специальная награда для сотрудников FDA имени Frances Kelsey.

Основой для создания международной системы мониторинга безопасности ЛС послужила резолюция (WHA 16.36), принятая в 1967 г. на Шестнадцатой Всемирной ассамблее здравоохранения, а в 1968 г. был запущен пилотный проект с участием 10 стран (Австралия, Великобритания, Канада, Новая Зеландия, Ирландия, Нидерланды, США, ФРГ, Чехословакия и Швеция), целью 

которого была разработка применимой в разных странах системы выявления ранее не известных НР. Его координацию осуществлял специально созданный с этой целью Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств (Collaborating Centre for International Drug Monitoring) в Упсале (Швеция), которым были разработаны и направлены в страны-участницы Программы унифицированные формы-извещения для предоставления информации о подозреваемых НР . По состоянию на 2015 г. в глобальной системе фармаконадзора принимали участие 120 стран-членов и 29 стран-ассоциативных членов. Россия получила статус полноправного члена этой программы в 1998 г.

По определению ВОЗ, «фармаконадзор - это наука и деятельность, направленная на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других проблем, связанных с лекарственными средствами». Основной целью создания системы фармаконадзора было снижение заболеваемости и смертности, вызываемых ЛС, однако на современном этапе она также мониторирует безопасность средств народной медицины, биологических и растительных веществ, вакцин, продуктов крови и изделий медицинского назначения. Функции фармаконадзора также включают в себя выявление: некачественных и фальсифицированных ЛС, медицинских ошибок недостаточной терапевтической эффективности ЛС, последствий применения ЛС по незарегистрированным показаниям (off-label use), острых и хронических отравлений ЛС, злоупотребления ЛС, взаимодействий ЛС с другими ЛС, пищей и химическими веществами, новых терапевтических эффектов, а также оценку смертности, связанной с применением ЛC.

Необходимость мониторинга безопасности ЛС на пострегистрационном этапе обусловлена тем, что:

• в исследованиях на животных нельзя выявить все НР, развивающиеся у человека;
• предрегистрационные клинические исследования не позволяют выявить редкие НР в связи с небольшим числом участников (таблица 1) и жесткими критериями включения/исключения;
• в период регистрации ЛС данные о его безопасности у особых категорий пациентов (дети, беременные и кормящие грудью женщины, пожилые лица), лекарственных и пищевых взаимодействиях недостаточны или отсутствуют.

Таблица 1. Возможности выявления НР в клинических исследованиях в зависимости от частоты НР и числа участников (Finney D., 1996). 

Фармаконадзор необходим для оценки соотношения польза/риск каждого лекарственного препарата. Это соотношение является решающим при принятии решения о регистрации и зависит не только от свойств конкретного ЛС, но и от показания, по которому он применяется, а также наличия или отсутствия на рынке альтернативных ЛС, применяемых по данному показанию. Соотношение польза/риск может меняться на протяжении всего жизненного цикла препарата как вследствие выявления ранее не известных благоприятных или неблагоприятных свойств данного ЛС, так и вследствие появления на рынке более эффективных и/или более безопасных терапевтических альтернатив. 

Кроме того, ускоренная процедура регистрации, предусматривающая укороченный цикл предрегистрационных исследований, которая применяется в настоящее время к препаратам, предназначенным для лечения заболеваний и состояний с неблагоприятным прогнозом, должна компенсироваться расширенной программой мониторинга их НР в постмаркетинговом периоде. Это положение легло в основу концепции мониторинга безопасности ЛС на протяжении всего его жизненного цикла, предложенной практически одновременно в конце XX века регуляторными органами США и Евросоюза.

Благодаря внедрению глобальной системы фармаконадзора, сроки отзыва лекарственных препаратов в связи с проблемами безопасности существенно сократились – большинство изымается с рынка в первые 5 лет после регистрации. Однако редкие серьезные НР даже самых широко применяемых ЛС иногда удается выявить лишь спустя десятилетия их применения в широкой медицинской практике. Например, редкая серьезная НР (внезапная потеря слуха, сопровождающаяся звоном в ушах и головокружением) самых широко применяемых в мире препаратов для лечения импотенции из группы  ингибиторов 5–фосфодиэстеразы силденафила (Виагра), тадалафила и варденафила была выявлена в год, когда Виагра праздновала свое 10-летие..

Принципы организации фармаконадзора в мире, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, предполагают проведение фармаконадзора во всех странах и обмен информацией по безопасности на международном уровне [7]. Необходимость проведения фармаконадзора во всех странах обусловлено тем, что проявления НР и других лекарственно-обусловленных проблем, неодинаковы не только в разных странах, но даже в разных регионах одной страны, что может быть обусловлено различиями в: производстве ЛС, распространении и использовании ЛС (показаниях, дозах, доступности) диетических привычках, народных традициях и генетических особенностях населения, качестве фармацевтических продуктов местного производства и разнице в используемых наполнителях,  применении нетрадиционных средств (например, лекарственных растений), которые при использовании в виде монотерапии или в сочетании со стандартными ЛС могут проявить специфическую токсичность. Кроме того, данные, полученные в своей стране, имеют огромную образовательную ценность и оказывают большее влияние на процесс принятия регуляторных решений на национальном уровне, чем данные международного фармаконадзора. С другой стороны, необходим обмен информацией о НР на международном уровне, так как органы фармаконадзора в других регионах, могут выявить проблемы безопасности ЛС, которые еще не возникали в пределах страны и, таким образом, способствовать своевременному принятию профилактических мер в каждом из государств-участников программы. 

Уппсальский центр ведет базу данных сообщений о НР ЛС, поступающих от национальных центров фармаконадзора -  VigiBase.. Каждая страна-участник программы ВОЗ обязана представлять сообщения о НР на ЛС (не менее 1 сообщения в квартал), которые вносятся в базу данных VigiBase. По состоянию на июль 2015 г. в VigiBase содержалось более 11 млн сообщений о НР ЛС. 

В СССР/РФ мониторинг безопасности ЛС начал внедряться в конце 60-х годов (таблица 2). Федеральным органом исполнительной власти, отвечающим за проведение фармаконадзора на территории РФ, является Росздранвадзор.

Таблица 2. История мониторинга безопасности лекарственных средств в СССР/РФ

В настоящее время в основе мониторинга безопасности ЛС в РФ лежит достаточно мощная законодательная база, в том числе:

• Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ (ред. от 29.12.2015 г.) «Об обращении лекарственных средств»
• Постановление Правительства РФ от 15.10.2012 N 1043 (ред. от 05.06.2013) «Об утверждении Положения о федеральном государственном надзоре в сфере обращения лекарственных средств»
• Приказ Минздравсоцразвития России от 26 августа 2010 г. N 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения»
• Приказ Минздравсоцразвития России от 26 августа 2010 № 758н «Об утверждении порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения»
• Приказ Минздравсоцразвития РФ от 26.08.2010 N 749н «Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения в целях подтверждения его государственной регистрации»
• Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005», утвержденный приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-с.
• Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 N 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития» в редакции Постановления Правительства России от 20.08.2010 N 650 «О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации в связи с принятием Федерального закона «Об обращении лекарственных средств».

В частности, в ФЗ N 61 «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 29.12.2015 г.) мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации посвящена глава 13. Статья 64 закона касается непосредственно фармконадзора, статья 65 -  приостановлению применения лекарственного препарата, статья 66 -  информация о результатах фармаконадзора.

В соответствии с ФЗ N 61 «лекарственные препараты, находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, подлежат мониторингу безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения, предупреждения пациентов и их защиты от применения таких препаратов» 

Закон (статья 64, пункт 3) также констатирует, что  «субъекты обращения ЛС в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, обязаны сообщать в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо животного при применении лекарственных препаратов и выявленных на всех этапах обращения лекарственных препаратов в Российской Федерации и других государствах»,

Таким образом, в РФ, так же, как и в большинстве других стран, прежде всего, необходимо сообщать о серьезных и непредвиденных НР ЛС.  К серьезным относятся следующие НР:

• повлекшие смерть;
• создавшие угрозу жизни;
• приведшие к внеплановой госпитализации или ее продлению, инвалидизации или стойкой утрате трудоспособности или дееспособности;
• вызвавшие врожденные аномалии или другое значимое с клинической точки зрения событие.

Непредвиденными считаются НР, сущность или тяжесть которых не согласуется с известной информацией о продукте (например, с информацией брошюры исследователя для незарегистрированных ЛС или с инструкцией по применению для арегистрированных препаратов).

Пункт 6 статьи 64 ФЗ N 61 предусматривает за несообщение или сокрытие информации, предусмотренной пунктом 3 этой статьи, ответственность держателей или владельцев регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридических лиц, на имя которых были выданы разрешения на проведение клинических исследований в Российской Федерации, либо уполномоченных ими других юридических лиц, а также должностных лиц, которым эта информация стала известна по роду их профессиональной деятельности. Согласно «Кодексу РФ об административных нарушениях» ответственность за непредставление или несвоевременное представление сведений (информации) предусматривает штраф для должностных лиц в сумме от 300 до 500 рублей и юридических лиц - от 3000 до 5000 рублей.

Основной формой репортирования являются спонтанные сообщения (СС) о НР. Согласно российскому законодательству, источником СС могут быть как физические (врачи, фармацевтические работники, пациенты и потребители ЛС), так и юридические (производители ЛС, держатели регистрационных удостоверений на ЛС, юридические лица, осуществляющие деятельность при обращении ЛС) лица. Отправить СС можно любым удобным способом (по факсу, обычной или электронной почте). Медицинские учреждения или фармацевтические компании могут получить пароль в Росздравнадзоре для внесения СС непосредственно в Реестр АИС Росздравнадзора на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения. Для определения причинно-следственной связи между лекарственным препаратом и НР, а также факторов, предрасполагающих к развитию НР, необходима как можно более полная информация, поэтому в форме-извещении о НР следует, по возможности, заполнять все пункты, однако недостаток информации не должен быть препятствием для отсылки СС. Для того, чтобы СС могло быть включено в анализ безопасности ЛС сотрудниками органов фармаконадзора, достаточно следующих сведений: 

• подозреваемый препарат;
• описание нежелательной реакции/явления;
• идентифицируемый направитель сообщения;
• идентифицируемый пациент.

СС необходимо отправлять в срок не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация.

Очень важный видом отчетности является периодически обновляемый отчет по безопасности ЛС – ПОБЛС (Periodic Safety Update Report -  PSUR), который предоставляет в регуляторные органы разных стран компания-производитель или держатель регистрационного удостоверения.  ПОБЛС является одним из важнейших инструментов фармаконадзора, отражающим сведения о безопасности лекарственного препарата (соотношение польза/риск) на конкретный момент постмаркетиногового периода, основанный на опыте его применения во всем мире. Целью подготовки ПОБЛС является установление соответствия информации по безопасности ЛС в течение отчетного периода ранее имевшейся информации, и в случае необходимости – принятия на основании новых данных решения о внесении изменений в официальную информацию о ЛС. ПОБЛС предоставляется регуляторным органам с разной периодичностью, зависящей от времени пребывания препарата на фармацевтическом рынке - в течение первых двух лет регистрации– каждые 6 месяцев; в течение последующих двух лет –– ежегодно; начиная с пятого года– 1 раз в 3 года.

В последние годы число СС и ПОБЛС в РФ существенно увеличилось (таблица 3), хотя их качество во многих случаях оставляет желать лучшего. При этом следует отметить активность фармацевтических компаний – в 2014 г. 57% СС поступили именно от них.

Таблица 3. Число спонтанных сообщений (СС) и периодически обновляемых отчетов о безопасности ЛС (ПОБЛС) в РФ.

Хотелось бы обратить внимание профессионалов здравоохранения на следующие проблемы эффективности и безопасности ЛС, которые трудно выявить без их участия в системе фармаконадозора. Одной из наиболее актуальных проблем в настоящее время является эффективность и безопасность воспроизведенных препаратов. Единственным преимуществом воспроизведенных препаратов является их более низкая цена, однако для того, чтобы более низкая цена привела к снижению стоимости лечения, копии должны обладать сходной терапевтической эффективностью и безопасностью с оригинальными препаратами. К сожалению, этого далеко не всегда удается достичь даже для «обычных» дженериков, структуру которых относительно легко воспроизвести. Например, в недавно опубликованном систематическом обзоре 40 исследований в 10 различных терапевтических областях преимуществ дженерических замен с экономической точки зрения продемонстрировать не удалось [8]. Более того, в 64% из 22 исследований, где проводился экономический анализ, замена оригинального препарата на дженерик приводила не к снижению, а к повышению стоимости лечения.

Снижение эффективности и/или повышение частоты НР при применении дженериков было показано во многих исследованиях, особенно для противосудорожных препаратов и антиаритмика амиодарона. Так, по данным анализа североамериканских баз данных переключение с оригинального препарата антиконвульсанта на дженерик является причиной «прорыва» судорог при эпилепсии в 65-90% случаев [9, 10], а 75% врачей и 65% пациентов в  США и Канаде  выражают сомнения по поводу безопасности воспроизведенных противосудорожных ЛС [11]. 

Еще более серьезная проблема возникла в последние годы в связи с истечением срока патентной защиты на многие биологические (биотехнологические препараты), а также небиологических ЛС сложного химического строения (НБЛССХС).

В связи со сложностью и недостаточной изученностью структуры, высокой молекулярной массой (до 1000 Да по сравнению 1/100 Да для «обычных» химических препаратов) и ее неравномерным распределением в структуре препарата полное воспроизведение биологических препаратов невозможно, а даже незначительные отклонения в строении могут приводить к изменению эффективности или безопасности, так как данные о связи между химической структурой и определенным эффектом в большинстве случаев отсутствуют или недостаточны, а механизм действия многих биологических препаратов является специфичным для конкретного заболевания (disease-specific). Кроме того, особенностью биологических препаратов является иммуногенность, т.е. способность инициировать образование антител. Их иммуногенный потенциал зависит от многих факторов, в том числе происхождения активного вещества, примесей, содержащихся в самом продукте или появляющихся в процессе производства препарата, от вспомогательных веществ, стабильности при хранении, пути введения, режима дозирования и целевой категории пациентов.  Неизбежные отличия в структуре биоаналогов от оригинальных препаратов могут оказывать существенное влияние на их иммуногенность, что в свою очередь, может приводить к изменениям их эффективности и безопасности. С этой точки зрения необходим мониторинг в реальной медицинской практике эффективности и безопасности биоаналогов интерферона-бета, в исследованиях которых наблюдались повышение иммуногенности, снижение специфической активности и статистически значимые отличия от оригинальных ЛС в профиле безопасности вследствие высокого уровня агрегатов [12].

Не менее важным является и мониторинг эффективности и безопасности аналогов другого препарата, применяемого для лечения рассеянного склероза - глатирамера ацетата. Последний является НБЛССХС и имеет более сложное строение, чем любой биологический препарат, одобренный в Европе [13]. В то же время уникальный механизм действия глатирамера ацетата - иммуномодуляция в месте инъекции, сопровождающаяся системным распространением активированных T-клеток супрессоров, и практически отсутствие фармакокинетических свойств в их традиционном понимании, обусловленное быстрым гидролизом глатирамера ацетата в месте инъекции, предполагают необходимость как можно более точного воспроизведения химической структуры для обеспечения сопоставимой эффективности и безопасности копий препарата. Кроме того, препарат, подобно биотехнологическим средствам, обладает иммуногенностью. Наряду с НР, необходимо сообщать и обо всех случаях неэффективности любых воспроизведенных препаратов, что может позволить вытеснить некачественные дженерики и аналоги с фармацевтического рынка страны.

Мониторинга требуют и новые препараты, поступившие на рынок менее 5 лет назад. В большинстве стран рекомендуется сообщать обо всех НР таких препаратов. Крайне важными являются и СС медицинских работников о НР или проблемах с эффективностью ЛС у пациентов категорий риска, которые могут сыграть существенную роль в улучшении фармакотерапии беременных и кормящих грудью женщин, детей и лиц гериатрического возраста, являющихся в настоящее время самой быстрорастущей группой населения.

Список литературы.

1. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA. 1998;279:1200-1205

2. To err is human: building a safer health system. Washington (DC): National Academy Press, 1999.

3. Kohn L, Corrigan J, Donaldson M (eds). To Err is Human: Building a Safer Healthcare System. Washington, DC: National Acad-emy Press; 1999.

4. Moore TJ, Michael AB, Cohen R,  Furberg CD. Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005.  Arch Intern Med 2007;167(16):1752-1759.

5. Newman CGH. The thalidomide syndrome: risks of exposure and spectrum of malformations. Clin Perinatol 1986;13:555–73. Miller MT, Stromland K. Teratogen update: thalidomide: a review, with focus on ocular findings and new potential uses. Teratology 1999;60:306–21.

6. Finney D. Statistical logic in the monitoring of reactions to therapeutic drugs / D. Finney // Monitoring for drug safety / ed. by W.H.W. Inmann- 2nd' ~ Lancaster: MTP Press, 1996. P. 423-442.

7. SAFETY MONITORING of MEDICINAL PRODUCTS. Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance CentreWHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. 2000.

8. Gothe H, Schall I, Saverno K, et al. The Impact of Generic Substitution on Health and Economic Outcomes: A Systematic Review. Appl Health Econ Health Policy. 2015 Aug;13 Suppl 1:S21-33.

9. Andermann F, Duh MS, Gosselin A, Lefebvre P, Paradis PE. Adverse clinical consequences of compulsory generic switching of antiepileptic drugs. Program and abstracts of the First North American Regional Epilepsy Congress: 60th Annual Meeting of the American Epilepsy Society; December 1-5, 2006; San Diego, California. Abstract 2.206. 

10. Rascati KL, Richards KM, Johnsrud MT, Mann TA. Effects of antiepileptic drug substitutions on epileptic events requiring acute care. Pharmacotherapy. 2009 Jul;29(7):769-74.

11. Berg MJ, Gross RA. Physician and patients perceive that generic drug substi-tution of anti-epileptic drugs can cause breakthrough seizures-results from a US survey. Program and abstracts of the First North American Regional Epi-lepsy Congress: 60th Annual Meeting of the American Epilepsy Society; De-cember 1-5, 2006; San Diego, California. Abstract 2.105.

12. Rudick RA, Goelz SE. Beta-interferon for multiple sclerosis. Exp Cell Res. 2011 May 15;317(9):1301-11.

13. Jalilian B, Einarsson HB and Vorup-Jensen T. Glatiramer Acetate in Treatment of Multiple Sclerosis: A Toolbox of Random Co-Polymers or Targeting Inflammatory Mechanisms of both the Innate and Adaptive Immune System? Int J Mol Sci. 2012; 13:14579-605.