Anthony Feinstein, Jenny Freeman, Albert C Lo

The Lancet Neurology, 2015; Vol. 14; №3

Прошло более 20 лет с момента первого использования для лечения рассеянного склероза интерферона бета-1b. С тех пор были разработаны и внедрены еще 9 препаратов. Все эти препараты используются для лечения ремиттирущего рассеянного склероза (-remitting multiple sclerosis (RRMS)), за исключением интерферона  бета-1 b (Бетасерон), который также используется в лечении вторично прогрессирующего рассеянного склероза (secondary progressive multiple sclerosis (SPMS)), но не предотвращает инвалидизацию. Несмотря на то, что продолжается разработка новых препаратов, в настоящий момент пациенты и врачи имеют в своем арсенале лишь симптоматическую терапию. Данная статья представляет собой обзор современных доказательств используемой терапии.

Обзор был составлен, ориентируясь на влияние терапии на следующие симптомы заболевания: двигательные и координационные нарушения, мышечная слабость, атаксия, утомляемость, нарушение функции мочевого пузыря, спастичность, боль, когнитивный дефицит, депрессия и псевдобульбарный синдром. 

Двигательные и координационные нарушения

В течение 10-15 лет от начала заболевания нарушения походки отмечается у 80% пациентов. Важный вклад в двигательные нарушения вносит координация. О нарушениях координации сообщают 75% пациентов с РС, даже на самых ранних стадиях, более выраженных у пациентов с прогрессирующей формой заболевания по сравнению с ремитирующей. Важным является и тот факт, что у пациентов с РС в 2 раза повышается риск травм от падений по сравнению со здоровыми лицами; также эти пациенты страдают более выраженным страхом падения, что может способствовать ограничению деятельности.

В связи с широким распространением и переменным характером поражения ЦНС при РС, причинны нарушения координации и движения многофакторны, а гипотезы о ключевых механизмах постоянно меняются. Некоторые ученые считают, что происходит нарушение взаимодействия зрительной, вестибулярной и соматосенсорной систем, в то время как другие важной причиной таких расстройств считают поражение мозжечка. Для постурального контроля также необходимы когнитивные функции.

Наиболее распространенным методом лечения координаторных и двигательных расстройств, используемым в клинической практике, является физиотерапия. В систематическом обзоре 11 рандомизированных контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что физиотерапия оказывает небольшой, но значимый положительный эффект на координаторные нарушения у пациентов с легкими и умеренными нарушениями. Однако доказательств эффективности этого метода лечения при выраженных нарушениях недостаточно. 

Нейропластичность повышается при решении специфичных реабилитационных задач (упражнения). Таким образом, полагают, что уменьшению координаторных и двигательных расстройств способствуют методы физиотерапии, направленные на стимуляцию определенных зон, обеспечивающих нейронную реорганизацию с помощью сенсорной интеграции, приводя, тем самым, к улучшению устойчивости. Хотя большие преимущества этот метод продемонстрировал при применении у пациентов на ранних стадиях заболевания, существуют обнадеживающие доказательства, что способность к нейропластичности и двигательному обучению сохраняется и на более поздних стадиях. Так, систематический обзор исследований, изучавший эффект беговой дорожки и роботизированной тренировки пациентов с РС демонстрируют умеренные доказательства улучшения качества жизни и походки у пациентов с тяжелыми нарушениями. В процессе старения реинтеграция сенсорной информации становится более трудной и требует от пожилых людей больших концентраций внимания. 

Таким образом, в настоящее время не достаточно доказана эффективность двигательного обучения в лечении двигательных и координаторных расстройств у пациентов с прогрессирующей формой заболевания. Дальнейшие исследования должны установить как на этот вид лечения отвечают пациенты с разной степенью поражения ЦНС. 

Мышечная слабость

У 70% пациентов с РС отмечается слабость. Снижение мышечной силы отмечается, главным образом, в нижних конечностях, хотя слабость верхних конечностей, мышц туловища и дыхательной мускулатуры также отмечается у таких пациентов. Участие мышечной слабости в патологическом процессе и в снижении уровня двигательной активности может существенно отличаться между разными типами РС и требует дальнейшего изучения.

Основным видом лечения мышечной слабости является физиотерапия, в частности, упражнения на сопротивление и специфическая тренировка. Обзор и мета-анализ демонстрируют убедительные доказательства положительного эффекта таких упражнений  в развитии мышечной силы нижних конечностей, тогда как доказательства их эффекта на мышечную силу верхних конечностей и мобильность, объем движений и координацию в настоящее время недостаточны. Другие формы силовых тренировок (например, направленные на локомоторный аппарат, велотренажер, плавание) также могут способствовать повышению мышечной силы нижних конечностей. В систематическом обзоре и мета-анализе 22 опубликованных работ, изучающих физические упражнения, был продемонстрирован небольшой, но клинически значимый эффект от ходьбы для всех форм РС, хотя такой эффект не был зафиксирован у пациентов с прогрессирующей формой.

Предварительные исследования демонстрируют, что физические упражнения могут замедлить прогрессирование болезни, уменьшая воспаление и приводя к восстановлению нейронов. 

До недавнего времени считалось, что лекарственое лечение мышечной слабости не возможно. Однако, Кохрановский обзор 4-аминопиридина продемонстрировал, что прием препарата пациентами с РС хорошо переносится и способствует улучшению качества ходьбы и повышению мышечной силы в нижних конечностях. Предполагается, что механизм действия 4-аминопиридина направлен на улучшение проведения импульса в демиелинизированных волокнах. Однако эффект препарата у пациентов с прогрессирующей формой РС до сих пор не изучен. 

Атаксия

80% пациентов с РС в какой-то момент заболевания отмечает наличие атаксии. Для лечения атаксии используются следующие методы лечения: фармакотерапия (например изониазид, пиридоксин и каннабис), стереотаксическая нейрохирургия (таламотомия или глубокая стимуляция мозга) и нейрореабилитация. Тем не менее лечение атаксии вызывает определенные трудности. В Кохрановском обзоре, посвященном лечению атаксии при РС, приводятся достаточные доказательства эффективнгсти и переносимости фармакотерапии. 

Лечение атаксии может быть разделено на 2 типа: компенсирование и восстановление. Компенсирование включает в себя обучение пациентов управлению атаксией. Вот некоторые из стратегий обучения: паттерн движения распределяется на несколько простых одиночных движений; пациента обучают визуальным и вербальным сигналам, которые помогают регулировать скорость ходьбы и длину шага; биологическая обратная связь с применением виртуальной реальности или электромиографии; а также используются различные средства для того, чтобы помочь пациенту держать осанку, координацию и поддерживать мобильность. Для поддержания стабильности туловища используется одежда из лайкры, хотя об эффективности этого метода имеются лишь предварительные результаты. 

Доказательства эффективности восстановительного подхода лечения в лучшем случае можно назвать умеренными. Биологическая обратная связь на основе компьютерных игр для улучшения равновесия и координации у некоторых пациентов оказалась эффективной и способствовала снижению числа падений. В других исследованиях оценивался эффект многокомпонентных методов терапии, таких как комбинация упражнений на координацию и зрение; упражнений на сопротивление и координацию. В недавних исследованиях у пациентов с РС по сравнению с контролем  было продемонстрировано улучшение функции кисти при транскраниальной магнитной стимуляции. Механизм, лежащий в основе этих улучшений остается пока неясным. 

Утомляемость

Утомляемость отмечается более чем у 80% пациентов с РС, причем чаще при прогрессирующей форме заболевания. Систематические обзоры предоставляют некоторые доказательства в пользу лекарственной терапии, хотя исследования продемонстрировали неоднозначные результаты. результаты рандомизированного контролируемого исследования, а также мета-анализ (все работы включали смешанные формы заболевания) свидетельствуют о возможных преимуществах упражнений, направленных на снижение утомляемостию. Рандомизированные контролируемые исследования эффективности вестибулярных программ реабилитации и программ обучения пациентов, включающих в себя поведенческий познавательный подход, также демонстрируют некоторую эффективность такой терапии. Несмотря на успешное лечение утомляемости у пациентов с РС методом поведенческих подходов, необходимо дальнейшее изучение этого вида терапии, сосбенно у пациентов с прогрессирующей формой заболевания. 

Дисфункция мочевого пузыря

Большинство пациентов с РС отмечают наличие дизурии, что ухудшает качество жизни. 

Как правило, на начальных стадиях при гиперактивности мочевого пузыря используются антихолинергические (например оксибутин) и антимускариновые (например, солифенацин) препараты. Совсем недавно в США было одобрено применение ботулотоксина для лечение недержания мочи в следствие гиперактивности детрузора, вызванного РС. Было проведено два исследования с небольшим количеством участников, в которых демонстрировалась эффективность применения ботулотоксина у таких пациентов. 

Для симптоматического лечения гиперактивности мочевого пузыря в зависимости от тяжести используют периодическую катетеризацию или наружное надавливание на пузырь. Использование ультразвуковых портативных устройств, которые включаются в зависимости от степени наполнения мочевого пузыря, продемонстрировало значительное снижение частоты недержания мочи.

Наиболее часто используемым методом для опорожнения является надлобковое сжатие мочевого пузыря. Этот метод является альтернативой периодической катетеризации, особенно когда снижается объем остаточной мочи или когда проведение катетеризации затруднено. Рандомизированное контролируемое исследование пациентов с РС демонстрирует, что, по сравнению с лицами, не получающими терапию, применение чрезкожной стимуляции в надлобковой зоне приводило к снижению остаточной мочи. Однако, несмотря на значительное снижение объема остаточной мочи, частота мочеиспускания и недержания не снижались. 

Применение электрической стимуляции и биологической обратной связи в течение 10-30 минут способствует укреплению мышц тазового дна и снижению частоты недержания. Однако, несмотря на улучшение функциональных свойств мочевого пузыря, остаточный объем мочи существенно не менялся, поэтому считается, что эта терапия показа для пациентов на более ранних сталиях с менее выраженной спастичностью мышц тазового дна и детрузора. 

Спастичность 

Спастичность при РС возникает вследствие дегенерации или демиелинизации аксонов нисходящих двигательных путей. Спастичность ограничивает повседневную деятельность пациента и снижает качество жизни.  Лечение часто носит разноплановый характер и включает пероральный или инфуционный прием препаратов, хирургические вмешательства и различные виды реабилитационной терапии. В Кохрановском обзоре рассматривалась эффективность различный препаратов, таких как баклофен, диазепам, дантролен и тазинидин (среди прочих), но конкретных результатов в снижении спастичности у пациентов с РС продемонстрировано не было. 

В открытом 6-месячном исследовании была продемонстрирована эффективность низких доз налтрексона в лечении спастичности у пациентов с PPMS. Исследование, включающее 38 пациентов с SPMS продемонстрировало, что 15 сеансов физиотерапии совместно с инъекциями ботулотоксина типа А имеет гораздо больший эффект по сравнению с использованием лишь одного ботулотоксина. Эффективными являются методы нейростимуляции как сами по себе, так и в сочетании с другими видами терапий. Так, например, чрескожная электростимуляция в течение 8 часов оказалась более эффективной по сравнению с 60-мин процдурой, а сочетание транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) с физическими упражнениями в течение 2 недель продемонстрировали лучший эффект по сравнению с применением лишь одной ТКМС. 

Боль 

Недавно проведенный большой обзор 28 проспективных исследований с участием 7101 пациента продемонстрировал, что боль в качестве жалобы отмечается у 62,8% больных. Наиболее часто встречались жалобы на головную боль (42%), боль в конечностях (26,6%), боль в спине (20%), болезненные спазмы (15%), симптом Лермитта (16,6%), а также невралгия тройничного нерва (3,8%). 

Более 30% препаратов, используемых для лечения РС являются анальгетиками, однако удовлетворенность их эффективностью у пациентов достаточно низкая.

Среди других препаратов, уменьшающих болевой синдром, значатся антидепрессанты, противосудорожные препараты, опиоды и баклофен. Исследований по эффективности лекарственной терапии при РС достаточно мало, но в одном исследовании пациентов с SPMS сообщается об эффективности интратекального введения баклофена и морфина. 

В рандомизированном контролируемом исследовании влияния высокочастотной (110Гц) и низкочастотной (4 Гц) чрескожной стимуляции нерва на боль в спине у 90 пациентов с прогрессирующей формой РС более значимый положительный эффект был получен при высокочастотной стимуляции.

Распространены и широко используются массаж и физические упражнения. В рандомизируемом исследовании проводилось сравнение эффективности упражнений (направленных на растяжение, устойчивость, выносливость и координацию) и стандартного массажа. Полученные результаты свидетельствовали, что массаж сам по себе или в сочетании с упражнениями был более эффективен по сравнению с применением только упражнений. 

Когнитивный дефицит

Распространенность когнитивного дефицита среди пациентов варьирует от 40% при RRMS до 60% при SPMS. Уровень дефицита выше при SPMS, чем при PPMS. Наиболее часто снижается исполнительная функция, память. Результаты МРТ демонстрирует, что по мере прогрессирования заболевания нервные связи, лежащие в основе познания, становятся более дезорганизованными. 

Медикаментозная терапия когнитивного дефицита при РС демонстрирует неоднозначные результаты, причем отрицательных резуотатов больше, нежели положительны. Исследование применений  интерферона бета-1d  пациентами с SPMS и умеренно выраженной инвалидизацией в течение 36 месяцев зарегистрировали тенденцию к улучшению когнитивных функций по сравнению с группой плацебо. Двойное слепой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения интерферона бета-1d 73 пациентами с PPMS в течение 2 лет также не дало значимых результатов. Более обнадеживающие результаты были получены при однократном применении метилфенидата, модафилина в течение 4 месяцев, 1-амфетамина в течение 4 месяцев или в 4 дозы. 

Последние результаты свидетельствуют о достаточной эффективности когнитивной переподготовки, приводящей к повышению мозговой активации в ходе выполнения познавательных задач, что было отражено на функциональных МРТ. Улучшение познавательеых функций или прекращение дальнейшего прогрессирования когнитивного дефицита зависят, в том числе от пластичности мозга, причем у пациентов с прогрессирующей формой заболевания пластичность выражена в меньшей степени по сравнению с ремитирующей. Тем не менее, некоторые предварительные данные сообщают о том, что даже у этих пациентов компенсаторные механизмы работы мозга остаются жизнеспособными и восприимчивыми к терапии. 

Таким образом, в настоящее время не достаточно доказана эффективность медикаментозной терапии и когнитивной переподготовки в  лечении когнитивного дефицита у пациентов с прогрессирующим РС.

Депрессия

От трети до половины всех пациентов с РС рано или поздно придут к депрессии, причем часто клиницистами этот симптом упускается из виду. Кохрановский обзор использования антидепрессантов в лечении депрессии, вызванной РС, продемонстрировал скудные положительные результаты пмри выраженных побочных эффектах. Второй Кохрановский обзор эффективности различных видов физиотерапии у пациентов с РС был более оптимистичные и продемонстрировал неплохие результаты применения когнитивно-поведенческой терапии, однако преждевременным будет вывод об абсолютной эффективности этого метода. Нет окончательного мнения и по поводу назначения антидепрессантов. 

Псевдобульбарный синдром

Псевдобульбарный синдром (патологический смех и плач) наблюдается у 10% пациентов с РС и, в основном, встречается у лиц с вторично-прогрессирующей формой заболевания. Для лечения синдрома Американской академией неврологов рекомендовано применение декстрометорфана в сочетании с хинидином.