Российские ученые вместе с коллегами из США обнаружили новые соединения для блокировки или замедления работы ферментов, запускающих гибель клеток в сердце и мозге при инфаркте и инсульте. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда. Статья ученых опубликована в European Journal of Medicinal Chemistry.
Ферменты выполняют в организме человека роль катализаторов, ускоряющих биохимические процессы. Почти все реакции в клетках происходят с участием специфических ферментов, однако в ряде случаев нужно заблокировать или замедлить их работу. Для этого используются ингибиторы. Для каждого фермента или их группы можно подобрать уникальный ингибитор — как ключ к замку.
Международный коллектив ученых работает с ферментами класса «киназы», а именно — с ферментом JNK3. Он участвует в воспалительных процессах и в процессе гибели клеток, апоптозе, при инфаркте и инсульте. Для снижения негативных последствий этих заболеваний нужно блокировать работу JNK3.
«Ранее мы уже обнаружили выраженные противоишемические свойства у соединения под условным названием IQ1 и посвятили ему ряд публикаций. На основе этого соединения мы создаем противоинсультные препараты. Мы целенаправленно ищем аналоги IQ1 с еще более высокой биологической активностью и лучшими показателями биодоступности, в частности лучшей растворимостью в воде», — говорит Игорь Щепеткин, один из авторов исследования, старший научный сотрудник Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера Томского политехнического университета (ТПУ) и ведущий научный сотрудник отделения микробиологии и иммунологии Университета штата Монтана (США).
Поиск новых соединений происходил не случайным образом. Сначала ученые смоделировали соединения, которые теоретически могут стать «ключом», блокирующим работу фермента JNK3. Затем исследователи синтезировали их и проверили биосовместимость.
«Сравнение ферментов и ингибиторов с замком и ключом хорошо описывает механизм их взаимодействия. Ингибитор входит в полость фермента (здесь происходят биохимические реакции, которые мы хотим заблокировать) и просто физически занимает это пространство. В случае с JNK3 молекула ингибитора должна быть плоской, с атомами кислорода и азота на полюсах. В этом исследовании мы создали 21 новое соединение, которое отвечает этим параметрам. Высокую активность показали два вещества, одно из них даже большую, чем IQ1. Это оксим триптантрина. Ингибирующая активность этого соединения до нас не исследовалась», — поясняет один из авторов исследования, профессор Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ Андрей Хлебников.
Исследования показали, что оксим триптантрина хорошо ингибирует JNK3 и при этом практически не связывается с другими ферментами.
«Это означает, что, если это соединение в перспективе ляжет в основу противоинсультного препарата, он будет очень специфичным. Что, в свою очередь, означает меньше побочных эффектов. Это соединение уже заинтересовало Томский НИИ фармакологии и регенеративной медицины в плане дальнейших исследований», — говорит Андрей Хлебников.
Текст: РНФ