T.S. Wingo, D.J. Cutler, A.P. Wingo et al.
Предпосылки. Болезнь Альцгеймера с ранним началом (БАрн) является редкой формой болезни Альцгеймера (БА) с большой генетической основой, которая понятна только частично. В позднем возрасте БА повышенные уровни циркулирующего холестерина увеличивают риск заболевания даже после корректировки на аллель аполипопротеина E 4 (APOE E4), основного генетического фактора для БА и повышенного уровня холестерина. Однако роль циркулирующих уровней холестерина при БАрн неясна.
Цель исследования. Изучить связь между уровнями циркулирующего холестерина и БАрн и выявить генетические варианты, лежащие в основе этой возможной ассоциации.
Дизайн, обстановка и участники исследования. В серии случаев уровни холестерина в плазме были непосредственно измерены в 267 образцах из исследовательских центров БА (ADRC) Университета Эмори и Калифорнийского университета в Сан-Франциско, собранных с 21 января 2009 г. по 21 августа 2014. Связь между холестерином и БАрн была исследована с использованием множественной линейной регрессии. Для определения лежащих в основе генетических вариантов APOB, APP, PSEN1 и PSEN2 были секвенированы в образцах из 2125 случаев БАрн и контролях, набранных из 29 исследовательских центрах БА с 1 января 1984 года по 31 декабря 2015 года. Данные были проанализированы с 23 ноября 2016 года до 10 апреля 2018 года.
Оцениваемые показатели. Клинический диагноз, возраст на момент постановки диагноза, показатели холестерина в плазме (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности [ЛПНП-ХС], холестерин липопротеинов высокой плотности, триглицериды и аполипопротеин B) и генетические варианты APOE, APP, PSEN1, PSEN2 и APOB.
Основные результаты. Первичным результатом была связь между показателями БАрн и уровня холестерина в плазме. Вторичным результатом была связь между БАрн и бременем генетических вариантов APOB.
Результаты. Из 2125 образцов, прошедших генетическое секвенирование, 1276 принадлежали женщинам (60,0%), 654 (30,8%) - пациентам с БАрн (средний возраст [SD], 55,6 [4,3] года для пациентов и 72,0 [9,6] года для лиц контрольной группы). APOE E4 объяснял 10,1% расхождения БАрн. После контроля на APOE E4, в случаях БАрн наблюдался более высокий уровень общего холестерина (средняя разница [SE], 21,9 [5,2] мг/дл; р = 2,9 × 10-5), ЛПНП-ХС (средняя разница [SE], 22,0 [ 4,5] мг/дл; р = 1,8 × 10-6) и ApoB (среднее различие [SE], 12,0 [2,4] мг/дл; р = 2,0 × 10-6) по сравнению с контрольными 267 замороженными образцами. Приблизительно в 3% случаев БАрн обнаружены известные мутации, вызывающие БА. Основанное на генах тестирование редких вариантов бремени в 2066 образцах показало, что варианты редкого кодирования APOB были значительно более многочисленными в случаях БАрн после поправки на пол, APOE E4, основные генетические компоненты, исследовательские центры БА и группу (размер эффекта 0,20; р = 4,20 × 10-4).
Выводы и значимость. Повышенные уровни ЛПНП-ХС были связаны с более высокой вероятностью наличия БАрн, а в случаях БАрн были распространены редкие варианты кодирования APOB, который кодирует основной белок ЛПНП-ХС. В совокупности эти новые результаты подчеркивают важную роль ЛПНП-ХС в патогенезе БАрн и предполагают прямую связь вариантов APOB с риском БА.
JAMA Neurology, Published online, май 2019.