M. Savarese, L. Maggi, A. Vihola et al.
Предпосылки. Мутации в гене титина (TTN) вызывают широкий спектр генетических заболеваний. Интерпретация многочисленных редких вариантов, выявленных в TTN, является трудной задачей, учитывая его большой размер.
Цель исследования. Идентификация генетических вариантов титина в когорте пациентов с мышечными расстройствами.
Дизайн, установка и участники исследования. В этой серии случаев были выявлены у 9 пациентов с титинопатией и 4 других пациента с возможными болезнь-модифицирующими вариантами в TTN. мутации титина были обнаружены путем целенаправленного переупорядочивания, выполненного на ДНК 504 пациентов с мышечной дистрофией, врожденной миопатией или с другими скелетно-мышечными расстройствами. Пациенты были включены в исследование 10 клинических центрах с февраля 2012 года по январь 2013 г. Всем пациентам не был выставлен диагноз после прохождения обширного исследования, включая Sanger секвенирование генов кандидатов. Анализ данных был проведен в период с сентября 2013 года по январь 2017.
Основные результаты и меры их оценки. Выявление новых мутаций в гене TTN и у новых пациентов с титинопатией. Авторы провели оценку предполагаемых причинных вариантов в гене TTN, сочетающих в себе генетические, клинические и данные визуализации с матричной РНК и / или белковые исследования.
Результаты. Из 9 новых больных с титинопатией 5 (55,5%) были мужчинами и средний (SD) возраст начала был 25 (15,8) лет (диапазон, 0-46 лет). Из 4 других пациентов (3 мужчин и 1 женщина) с возможными болезнь-модифицирующими вариантами TTN, у 2 (50%) была врожденная миопатия, а у 2 (50%) – имели медленно прогрессирующая дистальная миопатия с началом во втором десятилетии. О большинство выявленных мутаций ранее не сообщалось. Тем не менее, все варианты, даже уже описанные мутации, требуют тщательной клинической и молекулярной оценки пробандов и родственников. Гетерозиготных вариантов или уникальных миссенс-изменений не достаточно, чтобы поставить диагноз титинопатии.
Выводы и актуальность. Интерпретация TTN вариантов часто требует дальнейшего анализа, в том числе комплексной оценки клинического фенотипа (глубокое фенотипирование). Авторы предлагают конкретный рабочий процесс для клинической интерпретации генетических находок титина.
JAMA Neurology, pub. Online, февраль 2018.