A. M. Shah

Достижения в лечении нервно-мышечных заболеваний, особенно генетических, стали в этом году ключевой историей, иллюстрируемой лечением редкого состояния наследственного транстиретинового амилоидоза. Это прогрессирующее, мультисистемное, аутосомно-доминантное расстройство приводит к смерти в среднем в течение 3–15 лет после появления симптомов и вызвано мутациями в гене TTR, которые запускают отложение неправильно свернутого белка транстиретина по всему организму. Сенсорная, моторная и вегетативная полиневропатия является основной характеристикой заболевания и существенным фактором, определяющим инвалидность и качество жизни. Два успешных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования фазы 3, APOLLO 1 и NEURO-TTR,  использовали различные подходы генной терапии для блокирования производства транстиретина в печени, которая является преобладающим источником этого белка, и иллюстрируют различные парадигмы для лечения генетических заболеваний. Патисиран, вводимый внутривенно в исследовании APOLLO, представляет собой двухцепочечную миРНК (малые интерфериирующие РНК), которая нацеливается на мРНК TTR для расщепления и снижает уровни как мутантного, так и дикого типа трансстиретина; препарат, инкапсулированный в липидную наночастицу, точно нацелен на мРНК TTR в гепатоцитах. Инотерсен, доставляемый подкожно в  в исследовании NEURO-TTR, представляет собой 2'-O-метоксиэтилмодифицированный антисмысловой олигонуклеотид, который ингибирует печеночную продукцию белка транстиретина путем связывания с мРНК TTR. Оба методы лечения привели к значительному улучшению невропатии, что измерялось по модифицированной шкале Neuropathy Impairment Score+7 (разница от -34,0 балла для патизирана [95% ДИ от -39,9 до -28,1; р <0, 001); −19,7 баллов за инотерсена [от −26,4 до -13,0; p <0,001]) и оценки качества жизни (разница −21,1 балла по патизирану [95% ДИ, от -27,2 до -15,0; p <0,001];  -11,7 баллов для инотерсена [от -18,3 до  -5,1; p <0,001]) по сравнению с плацебо. На основании этих результатов прогрессирование заболевания считалось остановленным или обращенным вспять. Неблагоприятные явления легкой и средней степени тяжести были часты у пациентов, получавших патизиран, однако инотерсен вызывал более частые серьезные побочные эффекты, в том числе тромбоцитопению у более чем 50% пациентов (с одной смертью от внутричерепного кровоизлияния в исследовании NEURO-TTR) и гломерулонефрит у 3% пациентов; поэтому лечение инотерсеном потребует усиленного контроля. Еще неизвестно, будут ли эти препараты эффективны при кардиомиопатии, связанной с наследственным транстиретиновым амилоидозом, поэтому необходимы долгосрочные наблюдения. Патисиран в настоящее время является первой РНК-интерференционной терапией, одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

The Lancet. – 2019. – Vol. 18. – Iss. 1. – P. 12-13