А. Bertrand, J. Wen, D. Rinaldi et al.
Предпосылки и цель исследования. Досимптоматические носители мутациий 9 хромосомы открытой рамки считывания 72 (C9orf72), наиболее частой генетической причины лобно-височной дегенерации и бокового амиотрофического склероза, представляют собой оптимальную целевую популяцию для разработки лекарств, модифицирующих болезнь. Для мониторинга эффекта терапевтических вмешательств в этой популяции необходимы доклинические биомаркеры. Цель исследования – оценить возникновение когнитивных, структурных и микроструктурных изменений у досимптоматических носителей C9orf72.
Дизайн, установки и участники исследования. Исследование PREV-DEMALS представляет собой перспективное многоцентровое, наблюдательное исследование родственников первой степени с мутацией C9orf72. С октября 2015 года по апрель 2017 года в исследование вошли 84 участника; 80 (95%) были включены в перекрестный анализ исходных данных. Все участники прошли нейропсихологическое тестирование и магнитно-резонансную томографию; 63 (79%) подверглись магнитно-резонансной томографии с диффузионным тензором. В областях, представляющих интерес, были рассчитаны объемы серого вещества и метрические данные тензора диффузии. Анатомические и микроструктурные различия между носителями мутации C9orf72 (C9 +) и лицами без мутации C9orf72 (C9-) оценивали с использованием линейных моделей смешанных эффектов. Данные были проанализированы с октября 2015 года по апрель 2017 года.
Основные результаты и меры их оценки. Различия в нейропсихологических данных, объеме серого вещества и целостности белого вещества между C9 + и C9-индивидуумами.
Результаты. Из 80 включенных в исследование участников 41 были C9 +лиц (24 [59%] женщины, средний возраст [SD] – 39,8 [11,1] лет) и 39 C9-индивидуумов (24 [62%] женщины, средний возраст [SD] – 45,2 [13,9] лет). По сравнению с C9-индивидумами лица C9+ имели более низкие средние баллы праксиса (163,4 [6,1] против 165,3 [5,9], р = 0,01) и непереходные оценки жестов (34,9 [1,6] против 35,7 [1,5]; р = 0,004), атрофию в 8 областях коры головного мозга и в правом таламусе и изменения белого вещества в 8 трактах. При ограниченном анализе участников моложе 40 лет индивидуумы C9+, по сравнению с C9-индивидуумами, имели более низкие результаты праксиса и непереходные оценки жестов, атрофию в 4 областях корковой области и правого таламуса и изменения белого вещества в 2 трактатах.
Выводы. Когнитивные, структурные и микроструктурные изменения обнаруживаются у молодых людей с C9+носительством. Ранние и тонкие изменения праксиса, подкрепленные фокальной атрофией левой надкраевой извилиной, могут представлять собой ранний и не возобновляемый фенотип, связанный с нейроразвивающими эффектами мутации C9orf72. Изменения белого вещества отражают будущий фенотип лобно-височной долевой дегенерации/бокового амиотрофического склероза, тогда как атрофия кажется более диффузной. Эти результаты способствуют лучшему пониманию доклинической фазы болезни C9orf72 и соответствующего вклада магниторезонансных биомаркеров.
JAMA Neurology, pub. Online, декабрь 2017.