Американские исследователи смогли найти молекулу, которая подтолкнула глиальные клетки на борьбу с «залежами» бета-амилоида и тау-белка в мозге, которые образуются при болезни Альцгеймера (БА). Этой молекулой оказался интерлейкин-3, который производят астроциты. Подробности работы опубликованы в журнале Nature.
Патогенез одного из самых грозных заболеваний XXI века, которое развивается медленно, но безостановочно, все еще пока что раскрыт не до конца. Вероятно, именно поэтому ученые никак не могут найти такое лекарственное вещество, которые бы успешно боролось как с симптомами, так и с той причиной, которая их вызывает – смертью нейронов из-за накопления патологических белковых форм (бета-амилоида и тау-белка).
В последние годы появилась гипотеза о развитии болезни Альцгеймера из-за повышенной реакции собственной иммунной системы мозга и нейровоспаления, которое она инициирует. За эту реакцию ответственна микроглия, которая исполняет в мозге множество функций, в том числе по специальным химическим сигналам способна активироваться и, подобно пакмэну, «пожирать» отмершие или больные клетки, попавшие в мозг патогены, белковые отложения и прочий «мусор». Но неустойчивость ее может стать ключевым звеном во взаимоотношениях между бета-амилоидом и тау-белком, что запустит процесс их накопления внутри и вокруг нейронов. Подобную гипотезу подтверждают эксперименты по удалению микроглии из мозга: в этом случае патологическое накопление отсутствует.
Понять функции микроглии помогают трансгенные мыши с человеческими микроглиальными клетками. Зачем такие сложности? Дело в том, что микроглия мышиная и человеческая сильно отличаются, и, возможно, именно в этом моменте кроется успех клинических испытания препаратов против БА (на мышах) и провал их на клинической стадии.
Тем не менее непонятно пока и то, каким образом микроглия «запускается» и регулируется. Авторы новой работы предположили, что роль подобного пускового агента исполняет биологически активная молекула интерлейкин-3 (IL-3). Проведя ряд экспериментов, они обнаружили, что IL-3, широко распространенный по организму, вырабатывается в том числе и локально в мозге – именно он взаимодействует с клетками. Ученым также удалось выяснить, что производят его астроциты – другой тип глиальных клеток, участвующих в формировании гематоэнцефалического барьера.
Эксперименты показали, что микроглия становится чувствительной к патологическим белкам только в том случае, когда на ее поверхности появляется много рецепторов IL-3Rα к интерлейкину-3. То есть отмечается их повышенная экспрессия, причем, она характерна для пожилого возраста у нормальных животных (дикой линии) и для гораздо более раннего возраста у мышей с генетической моделью БА.
Ученые проверили «ориентированную на БА» микроглию на «уникальность» по еще одному типу рецептора – TREM2. Это иммунный рецептор, который формирует транскрипционный и функциональный «ландшафт» микроглии. Оказалось, что микроглия, экспрессирующая IL-3Rα, действительно становится «особенной» — она представляет собой отдельную TREM2-зависимую популяцию, наделенную иммуно-чувствительным фенотипом, то есть готовую к «активной защите» мозга от патологических белков и не только.
Поскольку дефицит IL-3 препятствовал мобилизации микроглии и подавлял ее способность мигрировать к отложениям бета-амилоида и группироваться вокруг них, ученые попытались добавлять его искусственно и отследить эффект этой процедуры. Они вводили IL-3 напрямую в кору мышей однократно (улучшение когнитивных функций наблюдался как минимум три дня) и доставляли его в желудочки мозга непрерывно в течение 28 дней. Во втором случае количество отложений бета-амилоида уменьшилось, кластеризация микроглии вокруг них значительно возросла, и все это сопровождалось значительными улучшениями памяти.
Авторы рассматривают интерлейкин-3 как перспективное средство для лечения БА в будущем. Но стоит отметить и грустный факт – в этом случае придется вводить его непосредственно в мозг, поскольку введение лекарства по периферическим венам в течение 10 недель не дало никакого эффекта. Тем не менее если вещество покажет свою эффективность в дальнейших экспериментах, то вопрос с не совсем «приятной» доставкой лекарства для больных людей стоять не будет.
Текст: Анна Хоружая