Нейробиологи из Северо-Западного университета в США нашли соединение, которое обращает вспять разрушение верхних мотонейронов — ключевого фактора нейродегенеративных заболеваний, вызывающих паралич. Исследование опубликовано в журнале Clinical and Translational Medicine.
Боковой амиотрофический склероз: описан в XIX веке и до сих пор неизлечим
Боковой амиотрофический склероз(БАС) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются нервные клетки, контролирующие произвольные движения мышц.
Болезнь впервые описана в 1824 году шотландским хирургом Чарльзом Беллом, а 1874 Жан-Мартен Шарко, основоположник современной невропатологии, связал утрату двигательной активности с потерей моторных нейронов. Он же и дал название болезни — боковой амиотрофический склероз. Это заболевание также называют болезнью моторных нейронов (MND, motor neurone disease).
По всему миру БАС страдают более 300 тысяч пациентов. Это тяжелое заболевание не лечится. Одобренные препараты, рилузол и эдаравон, лишь незначительно замедляют развитие болезни.
Зачастую люди с установленным диагнозом живут не более пяти лет, но встречаются и исключения. Самый известный пациент с БАС — Стивен Хокинг, он прожил с болезнью более полувека.
Причины БАС до конца неясны. Однако обнаружено, что к утрате моторных нейронов может приводить неправильные свертывание и агрегация белков в нервной ткани. Аномальные скопления белков нарушают процессы жизнедеятельности нейронов, препятствуют транспорту питательных веществ в них, подавляют функцию энергетических фабрик клетки — митохондрий, нарушают синтез РНК и белка. В результате нейрон перестает вести себя адекватно и не передает информацию к мышцам. Недостаток сократительной активности приводит к истощению мышечной ткани, параличу и смерти.
NU-9 — соединение, восстанавливающее моторные нейроны
Исследователи из Северо-Западного университета определили соединение, которое останавливает дегенерацию верхних мотонейронов — причину развития не только БАС, но и таких заболеваний, как наследственная спастическая параплегия и первичный боковой склероз.
Для этого ученые провели скрининг более 50000 соединений-кандидатов. В результате серии испытаний им удалось выявить нетоксичное соединение, которое преодолевает гемато-энцефалический барьер и восстанавливает митохондрии и эндоплазматический ретикулум (там заканчивается синтез и происходит транспорт белков) в моторных нейронах. Исследователи назвали это соединение NU-9.
«Способность NU-9 улучшать целостность митохондрий и эндоплазматического ретикулума крайне важна. Несмотря на то что основные причины развития бокового амиотрофического склероза различны, при большинстве из них возникает повреждение этих структур», — сообщают авторы исследования.
Эксперименты на мышах
Затем нейробиологи ввели соединение NU-9 мышам трансгенных линий. Повреждения мотонейронов у этих мышей были схожи с таковыми у пациентов с БАС. Препарат вводили животным через желудочный зонд в течение 60 дней. Одной группе мышей вводили 20 мг вещества на один килограмм веса, другой — 100 мг, контрольная группа получала оливковое масло и вспомогательные вещества.
По окончании эксперимента исследователи провели поведенческие тесты: мышей помещали на вращающийся стержень и проволочную сетку. Также ученые исследовали срезы головного и спинного мозга животных.
Мыши, получавшие лекарство, лучше справлялись с упражнениями, и особенно это было заметно на тестах с проволочной сеткой: грызунов помещали на сетку, которую затем переворачивали и подвешивали над клеткой. Ученые фиксировали время падения животного.
У мышей также увеличилось число неповрежденных митохондрий и возросла целостность эндоплазматического ретикулума в верхних мотонейронах, а количество неправильно свернутых токсичных белков SOD1 уменьшилось.
Число верхних мотонейронов у мышей, получавших по 100 мг/кг NU-9 в течение 60 дней, оказалось сопоставимым с таковым у здоровых мышей.
Сейчас нейробиологи из Северо-Западного университета завершают углубленные токсикологические и фармакокинетические доклинические исследования NU-9 и готовятся перейти к клиническим испытаниям фазы 1.
Текст: Вера Васильева