K.A. Josephs, D.W. Dickson, N. Tosakulwong et al.
Цель исследования. В посмертных исследованиях не выявлена связь между β-амилоидом или тау-белком и темпами атрофии гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера. TAR DNA-связывающий белок 43 (TDP-43) представляет собой еще один белок, ассоциированный с болезнью Альцгеймера. Авторы изучали наличие ассоциаций TDP-43 гиппокампа с повышенными темпами его атрофии.
Методы исследования. В продольном ретроспективном исследовании посмертно изучали ткань головного мозга всех лиц с патологическим диагнозом «болезнь Альцгеймера», которым до смерти провели МРТ-сканирование головного мозга с 1 января 1999 года по 31 декабря 2012 года, госпитализированных в исследовательский центр. Был проведен иммуногистохимический анализ TDP-43, в резкльтате чего пациентов классифицировали следующим образом: нет TDP-43 в миндалине или гиппокампе; TDP-43, ограниченный миндалинами; и TDP-43, распространяющийся в гиппокамп. Каждому человеку была присвоена ступень распространения нейрофибриллярной патологии (B1-B3), относящаяся к вероятности заболевания болезнью Альцгеймера. Для расчета объема гиппокампа на всех последовательных МРТ-сканированиях использовали продольное программное обеспечение FreeSurfer и тензорную морфометрию с симметричной нормировкой. Для оценки ассоциаций между TDP-43 и скоростью атрофии гиппокампа, а также оценки траектории TDP-43-ассоциированной атрофии применяли линейные модели регрессии смешанных эффектов.
Результаты. Определили 298 лиц, отвечающих критериям включения с 816 подходящими МРТ-сканами (охватывающими 1,0 – 11,2 года заболевания), доступных для анализа. У 141 индивидуума не был обнаружен TDP-43 в миндалине или гиппокампе, 33 – имели TDP-43, ограниченные миндалиной, а 124 - имели TDP-43 в гиппокампе. Среди лиц с высокой вероятностью наличия болезни Альцгеймера (этап нейрофибриллярных клубочков B3, n = 205) у пациентов с гиппокампальным TDP-43 были более высокие показатели атрофии гиппокампа (n = 103, изменение годового объема -4,39%, 95% ДИ от -4,82 до -3,95, p <0,0001), по сравнению с теми, у которых TDP-43 был обнаружен только в миндалинах (n = 20, -3,29%, ДИ от -4,11 до -2,46; p < 0,0001, разница -1,10%, 95% ДИ от -2,02 до -0, 19, p = 0 · 02), а также по сравнению с лицами без TDP-43 (n = 82, -3,11%, 95% ДИ от -3,54 до -2,68, p <0,0001, разность -1,28%, 95% ДИ от -1,88 до -0,67, p <0,0001). Среди индивидуумов с промежуточной вероятностью наличия болезни Альцгеймера (этап нейрофибриллярных клубочков B2, n = 56) у пациентов с гиппокампальным TDP-43 наблюдались более высокие показатели атрофии гиппокампа (n = 17, изменение годового объема -4,05%, 95% ДИ от -5,09 до -2,99, p <0,0001), по сравнению с теми, у которых TDP-43 был обнаружен только в миндалинах (n = 6, -1,78%, 95% ДИ от -3,04 до -0,55; p = 0,004; разница -2,27%, 95% ДИ от -3,79 до -0,67, p = 0,006), и лицами без TDP-43 (n = 33, -1,63%, 95% ДИ от -2,43 до -0,83; p = 0,0002; разность -2,43%, 95% ДИ от -3,6 до -1,18, p = 0,0002). Гиппокампальный TDP-43 не ассоциировался со скоростью атрофии гиппокампа у лиц с низкой вероятностью наличия болезни Альцгеймера (стадия нейрофибриллярных клубочков B1; n = 37). Траекторный анализ показал, что повышение скорости TDP-43-ассоциированной атрофии гиппокампа может произойти по меньшей мере за 10 лет до смерти. Результаты были схожими при анализе с помощью программного обеспечения FreeSurfer и тензорной морфометрии.
Выводы. TDP-43 следует рассматривать как потенциальный фактор, связанный с увеличением частоты атрофии гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера. Учитывая значение атрофии гиппокампа при болезни Альцгеймера, крайне важно разработать методы для определения TDP-43 in vivo.
The Lancet. – 2017. – Vol. 16, - No. 11. – P. 917–924.