А.U. Brandt, M. Sy, J. Bellmann-Strobl, et al.
Разветвления N-гликанов модулируют доступность рецепторов на поверхности клеток, а его дефицит у мышей способствует воспалительной демиелинизации, снижению миелинизации и нейродегенерации. N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) является субстратом, ограничивающим скорость разветвления N-гликанов, но, насколько нам известно, нет данных об эндогенных уровнях сыворотки у пациентов с рассеянным склерозом (РС).
Цель: изучить маркер эндогенного сывороточного уровня GlcNAc у пациентов с рассеянным склерозом.
Дизайн, условия и участники. Поперечное исследование открытия и поперечное подтверждающее исследование были проведены в 2 академических центрах РС в США и Германии. В исследовании было задействовано 54 пациента с РС из амбулаторной клиники, а также 66 здоровых людей в контрольной группе в период с 20 апреля 2010 г. по 21 июня 2013 г. В подтверждающее исследование было включено 180 пациентов с РС из скрининговых визитов в академический центр исследования РС в период с 9 апреля 2007г. по 29 февраля 2016г. Образцы сыворотки крови анализировались со 2 декабря 2013 г. по 2 марта 2015 г. Статистический анализ проводился с 23 февраля 2020 г. по 18 марта 2021 г.
Основные результаты и меры их оценки. Уровень GlcNAc в сыворотке плюс его стереоизомеры, называемые N-ацетилгексозамином (HexNAc), оценивали с помощью тандемной масс-спектроскопии. Вторичные результаты (подтверждающее исследование) включали визуализацию и клинические маркеры заболевания.
Результаты. В когорту открытия вошли 66 здоровых людей из контрольной группы (38 женщин; средний возраст [SD] 42 [20] лет), 33 пациента с ремитирующим РС (RRMS; 25 женщин; средний возраст [SD] 50 [11] лет) и 21 пациент с прогрессирующим РС (PMS; 14 женщин; средний [SD] возраст 55 [7] лет). Подтверждающая когорта включала 125 пациентов с RRMS (83 женщины; средний [SD] возраст 40 [9] лет) и 55 пациентов с PMS (22 женщины; средний [SD] возраст 49 [80] лет). В когорте исследования средний (SD) уровень GlcNAc в сыворотке плюс его стереоизомеры (HexNAc) составлял 710 (174) нМ у здоровых лиц контрольной группы и незначительно снижался у пациентов с RRMS (средний [SD] уровень, 682 [173] нМ; P = 0,04), тогда как пациенты с PMS демонстрировали заметно сниженные уровни по сравнению со здоровым контролем (средний [SD] уровень, 548 [101] нМ; P = 9,55 × 10–9) и пациентами с RRMS (P = 1,83 × 10–4. ). Разница между пациентами с RRMS (средний уровень [SD], 709 [193] нМ) и пациентами с PMS (средний [SD] уровень, 405 [161] нМ; P = 7,6 × 10-18) была подтверждена в независимом подтверждающем исследовании. Более низкие уровни HexNAc в сыворотке коррелировали с худшими показателями по расширенной шкале статуса инвалидности (ρ = –0,485; P = 4,73 × 10–12), меньшим объемом таламуса (t = 1,7; P = 0,04) и более тонким слоем нервных волокон сетчатки (B = 0,012 [SE = 7,5 × 10-11]; P = 0,008). Низкие исходные уровни HexNAc в сыворотке коррелировали с большим процентом потери объема мозга через 18 месяцев (t = 1,8; P = 0,04).
Выводы и значимость. Это исследование предполагает, что дефицит GlcNAc плюс его стереоизомеры (HexNAc) может быть биомаркером PMS. Предыдущие доклинические, генетические исследования на людях и механистические исследования ex vivo на людях показали, что разветвление N-гликанов и / или GlcNAc могут снижать провоспалительные реакции, способствовать репарации миелина и уменьшать нейродегенерацию. В совокупности данные предполагают, что дефицит GlcNAc может быть связан с прогрессирующим заболеванием и нейродегенерацией у пациентов с РС.